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ARTÍCULO DE REVISIÓN
Inducción de la pubertad en el síndrome
de Turner
MARCELA MENÉNDEZ A.1, KARIME RUMIE C.2, HERNÁN GARCÍA B.3 1. Ginecóloga Infanto-juvenil, Departamento de Pediatría, Unidad de Endocrinología Pediátrica, Pontificia Universidad Católica de Chile.
2. Endocrinóloga Pediatra, Departamento de Pediatría, Unidad de Endocrinología Pediátrica, Pontificia Universidad Católica de Chile.
3. Endocrinólogo Pediatra, Jefe Departamento de Endocrinología Pediátrica, Pontificia Universidad Católica de Chile.
ABSTRACT
Induction of puberty in Turner’s Syndrome
Turner’s Syndrome is the most frequent cause of female hypogonadism. Puberty must be pharmacologically
induced in over 80% of these girls. Induction must be completed in a manner closest to physiology as possible.
It is recommended that this induction be initiated at age 12 y.o. with natural estrogens (17 beta estradiol) in
low dosage, equivalent to 1/10 a 1/8 of substitution dose, increasing stepwise and adding, after two years, a
progestin to generate a menstruation. This revision shows various proposed schemes, as well as therapeutic
alternatives available in Chile.
(Key words: Turner, puberty, hypogonadism).
Rev Chil Pediatr 2011; 82 (5): 432-438
El síndrome de Turner es la causa más frecuente de hipogonadismo femenino. La pubertad tiene que ser induci-
da farmacológicamente en más del 80% de estas niñas. Esta inducción debe hacerse de la forma más fi siológica
posible. Se recomienda iniciar esta inducción a los 12 años de edad cronológica, con estrógenos naturales (17
beta estradiol) en dosis bajas, equivalentes a 1/10 a 1/8 de la dosis de sustitución, aumentando la dosis por
peldaños y agregando luego de dos años una progestina cíclica para generar una menstruación. En esta revisión
se muestran los diversos esquemas propuestos en la literatura así como las alternativas terapéuticas existentes
en Chile.
(Palabras clave: Turner, pubertad, hipogonadismo).
Rev Chil Pediatr 2011; 82 (5): 432-438
Trabajo recibido el 02 de marzo de 2011, aceptado para publicación el 01 de junio de 2011.
Correspondencia a:Dra. Marcela Menéndez A.
E-mail: [email protected] Revista Chilena de Pediatría - Septiembre - Octubre 2011 INDUCCIÓN DE LA PUBERTAD EN EL SÍNDROME DE TURNER Introducción
lo más fi siológica posible6 teniendo en cuenta las características del desarrollo puberal nor- I. Síndrome de Turner y función ovárica
a una condición genética dada por la ausencia III. Puntos clave en el desarrollo puberal
completa o parcial de 1 de los cromosomas X1, fi siológico
con o sin mosaisismo. Las niñas afectadas pre- La pubertad en la niña normal clínicamen- sentan una serie de características fenotípicas2,3, te comienza con la telarquia entre los 9 y 11 siendo la talla baja y la disgenesia gonadal las años (edad ósea ± 11). La menarquia ocurre 2 alteraciones encontradas en forma más constan- a 3 años después, entre 12,5 y 13 años de edad te. La incidencia del ST es de aproximadamente ósea (12,6 años de edad cronológica promedio 1 en 2 500 recién nacidas vivas4 siendo la pri- en Chile7). La aceleración de la velocidad de mera causa de hipogonadismo en la mujer.
crecimiento es contemporánea al inicio pube- La función ovárica en el ST es variable pu- ral seguida por una fase de enlentecimiento diendo darse diversos escenarios clínicos. El hasta el cierre de los cartílagos de crecimiento. más frecuente es la insufi ciencia ovárica pri- Durante la pubertad la ganancia en talla es de maria con ausencia de desarrollo puberal. Sin aproximadamente 20 cm (20,2 cm (± 3,9))8. embargo, en aproximadamente un cuarto de Las niñas con ST no presentan el estirón los casos, puede haber algún grado de función puberal, lo que sumado a su talla baja previa, ovárica que se manifi esta como desarrollo pu- explica los 20 cm bajo la media de la talla fa- beral incompleto o detenido, desarrollo pube- ral completo con menstruaciones que se van La primera manifestación del inicio pube- haciendo irregulares hasta aparecer una insufi - ral es la aparición de una pulsatilidad nocturna ciencia ovárica prematura y fi nalmente, en for- de GnRH con el consecuente aumento de LH y ma excepcional, una función ovárica normal e estradiol al fi nal de la noche, generando un rit- incluso embarazos espontáneos. En una serie mo circadiano10. Los niveles estrogénicos aun italiana de 522 niñas con ST5 ,16,1% de ellas son bajos, están al límite de la detección. Picos tuvieron una pubertad espontánea y comple- entre 10 y 40 pmol/lt de 17  estradiol (0,26 ta y 10,9% presentó una pubertad inicial que a 1,04 ng/dl) son considerados como fi sioló- luego se detuvo. En esta misma serie hubo 3 gicos (tabla 1)10. Estos niveles son sufi cientes casos de embarazos espontáneos (0,5%). Este para desarrollar el útero que sobrepasa los 3,5 trabajo demuestra que la inducción puberal es- cm de longitud y toma un aspecto piriforme.
IV. Estrógenos y crecimiento
II. Objetivos del tratamiento
Los estrógenos contribuyen al estirón pu- Los objetivos del tratamiento de inducción beral actuando directamente sobre el cartílago de crecimiento y mediante la estimulación de 1. Obtener un desarrollo y mantención los ca- la secreción de Hormona de crecimiento11-13.
racteres sexuales secundarios de forma ar- Tabla 1. Niveles de estradiol según la etapa 2. Promover un crecimiento uterino sufi ciente 3. Prevenir osteoporosis y patología cardio- 4. Permitir una calidad de vida óptima del 6. Aportar otros benefi cios de los estrógenos Adaptado de Norjavaara E, Ankarberg C, Albertsson-Wikland (piel, ánimo, desarrollo intelectual…).
K. Diurnal rhythm of 17 beta-estradiol secretion throughout Para esto se sugiere realizar una inducción pubertal development in healthy girls: evaluation by a sensitive radioimmunoassay. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 4095-102. Tienen además una acción directa sobre la maduración ósea favoreciendo el cierre del derado por la Dra. Bondy (NIH, USA), reco- cartílago de crecimiento y la adquisición de mienda iniciar la inducción de la pubertad a los 12 años y agrega. “Si bien postergar el inicio El efecto de los estrógenos es en realidad de la terapia con estrógenos hasta los 15 años bifásico: estimulan el crecimiento en bajas do- para optimizar el crecimiento potencial ha sido sis (1/10-1/8 de la dosis de sustitución adulta) previamente recomendado, este énfasis en la y son inhibidores del crecimiento a altas dosis estatura tiende a subvalorar la importancia (sobre 50 pmol/lt (1,3 ng/dl))14,15.
psicosocial de una maduración puberal a una edad apropiada y puede ser deletérea para el V. ¿Qué pacientes tienen indicación de
hueso y otros aspectos de la salud de la niña”6.
inducción puberal?
Todas aquellas niñas portadoras de un ST VII. ¿Qué estrógeno se recomienda usar?
- Insufi ciencia ovárica primaria evidenciada gía Pediátrica (ESPE) de 2001 se realizó una por la ausencia de desarrollo puberal a una encuesta a los especialistas sobre cuál era el edad ósea de 11 a 12 años y el aumento de estrógeno que utilizaban en la inducción de la pubertad. Los más utilizados fueron etiniles- - Pubertad iniciada cuyo desarrollo mamario tradiol (39,3%), 17 -estradiol (31,9%), estró- se encuentra detenido y las gonadotrofi nas genos conjugados (12,2%), valeriato de estra- diol 4.8%, todos ellos por vía oral19.
VI. ¿A qué edad iniciar la inducción?
usar preferiblemente estrógenos naturales (17 A los 12 años de edad cronológica (11 a  estradiol) por ser más fi siológico6,20. El 17 12 años de edad ósea) edad en la cual más del  estradiol es la forma natural secretada y es 90% de las niñas de la población general ha- quién se liga al receptor. El etinilestradiol es un análogo al estradiol con un grupo covalente y se fi ja en los tejidos diana por un tiempo más posponer el inicio de la inducción en las niñas prolongado que el 17  estradiol. Los estróge- con ST hasta los 15 años de edad cronológica nos conjugados equinos contienen al menos 10 basándose en trabajos como el de Chernausek tipos diferentes de estrógenos. Además se aso- que demostraban que el grupo de niñas tratadas cian a mayor riesgo cardiovascular en mujeres desde los 12 años lograba una talla fi nal infe- rior al grupo de las niñas tratadas desde los 15 años16. Es sin embargo, importante hacer no- VIII. ¿Por qué vía de administración?
tar que en este y otros estudios de esa época se La vía de administración también ha sido utilizaron dosis de estrógenos equivalentes a la mitad de la dosis de sustitución adulta (0,3 mg diarios de estrógenos conjugados en el trabajo dos en estudios de terapia de remplazo hormo- de Chernausek). Estudios posteriores como el nal en mujeres post menopaúsicas, en que las de Rosenfi eld 200517, donde nuevamente com- características de las pacientes y las dosis de paró las tallas fi nales de un grupo de niñas con estrógenos utilizadas difi eren en forma impor- ST tratadas desde los 12 años versus otro grupo tratadas desde los 15 años, pero utilizando do- La administración oral de estrógenos obli- sis estrogénicas mucho menores (1/15 de la do- ga a un primer paso hepático siendo los niveles sis de sustitución), mostraron que ambos gru- estrogénicos en la vena porta muy elevados, pos obtenían tallas semejantes. Incluso algunos pudiendo alterar diversas funciones hepáticas trabajos exploraron la introducción de estróge- (síntesis de factores de coagulación, lipopro- nos en bajas dosis a edades más tempranas no teínas y angiotensina, disminución de IGF1)23. encontrando ventajas respecto a la talla fi nal18. Sin embargo, un estudio en que se comparó la Revista Chilena de Pediatría - Septiembre - Octubre 2011 INDUCCIÓN DE LA PUBERTAD EN EL SÍNDROME DE TURNER Tabla 2. Presentaciones de estrógenos existentes en Chile (http://www.prvademecum.com/) 10 ugr Etinil. Estradiol = 1 mg. Estradiol Valerato Micronizado = 0,625 Estrógenos conjugados.
vía oral con la vía transdérmica en pacientes con ST no mostró alteraciones metabólicas ni diferencias signifi cativas de IGF-1 entre am- • Didrogesterona (Duphaston) 5 mg/día del día 1 al 14 del mes, con estrógenos conti- La elección de la vía de administración no tendría entonces la misma relevancia que la • Progesterona micronizada 100 mg/ día del día 1 al 10 del mes con estrógenos conti- IX. ¿Y cuándo agregar los progestágenos?
• Medroxiprogesterona 10 mg por 10 días al La introducción del progestágeno se hace mes con estrógenos continuos (Pippo)25.
en la mayoría de los estudios al completar 2 años de tratamiento o antes si un sangramiento X. Resumen de esquemas de inducción
puberal propuestos por la literatura
Debe coincidir idealmente con una Ecogra- fía ginecológica que muestre un útero > 55 mm Nuevamente se prefi eren los progestágenos - 1º y 2º año: 5 mcg/kg/día (Ej: 0,2 mg/día en naturales como la didrogesterona (Duphas- ton) 5-10 mg/día. Se puede también utilizar la - 3er año: 7,5 mcg/kg/día + Duphaston (di- progesterona micronizada de 100 a 200 mg o fi nalmente la medroxiprogesterona de 10 mg. - Años siguientes: 10 mcg/kg/día + Duphas- ton 5 mg/día los primeros 14 días del mes.
En Chile no existen presentaciones de estra- diol para vía transdérmica (parches o gel) que 2. Vía transdérmica con parches: permitan indicar fácilmente las dosis iniciales esquema sueco (Ankarberg-Lindgren C)27 recomendadas. Habría que cortar los parches Parches de 17 β estradiol de 25 mg/24 hrs.
que entregan 50 mcg diarios de estradiol en 8 1. ¼ parche con > 55 kg, 1/8 parche con < 55 para obtener la dosis indicada. El gel viene en presentaciones que entregan 0,5 mg de estra- Se coloca sólo en la noche hasta aparición diol siendo difícil dividir la dosis.
del botón mamario (4-14 meses, 8 meses pro- Se sugiere entonces comenzar vía oral y eventualmente cambiar a la vía transdérmica, 1. Dosis se aumenta al doble hasta obtención el 2º o 3er año, sobre todo si se evidencian alte- 2. Progesterona se adiciona a los 2 años de XII. Seguimiento
Se debe realizar un seguimiento semestral 3. Vía transdérmica con Gel de 17 b estradiol de la velocidad de crecimiento, estadío puberal y presión arterial, y un control anual con radio- grafía edad ósea, ecografía ginecológica y per- fi l lipídico28. Se recomienda además realizar una densitometría ósea al fi nal del tratamiento.
XIII. Resultados
La inducción puberal logra en general imi- A partir del tercer año hace una prueba de tar el desarrollo mamario de manera armonio- sa pero con un desfase de aproximadamente día por 10 días) cada 6 meses e introducen una 2 años, sin embargo, existe en las diferentes progestina cíclica al momento en que esta re- series un porcentaje importante de desarrollo sulta positiva (esta introducción resultó muy tardía ya que 11 niñas presentaron menstrua- ción antes de la introducción de la progesti- XI. Cuanto dura la inducción y como
continuar la sustitución hormonal
La inducción puberal se inicia a los 12 años XI. En Chile, esquemas propuestos
con una dosis de estrógenos equivalente a 1/8- 1/10 de la dosis de sustitución adulta y se au- • 17β Estradiol sólo (comprimidos de 1 mg): menta gradualmente la dosis en un lapso de 2 a 4 años (hasta los 14 a 16 años). Las dosis de - 1er escalón (6 meses): 0,25 mg/día (¼ estrógenos fi nalmente obtenidas, y que logran los niveles de estradiol normales en una mujer - 2º escalón (6 meses): 0,50 mg/día (½ joven, corresponden a: 2 mg/día de 17 β es- tradiol, 0,1 mg/día de estradiol transdérmico, - 3er escalón (6 meses): 0,75 mg/día (3/4 1,25 mg de estrógenos conjugados. El uso de anticonceptivos orales para terminar el desa- rrollo puberal están desaconsejados ya que las • Estradiol 1 mg + Duphaston 10 mg del día dosis de estrógenos sintéticos y las progestinas a 1 al 10 por 1 año (o Femoston 1/10).
de síntesis que contienen pueden interferir en • Este esquema se mantiene en el tiempo au- el adecuado desarrollo de las mamas y el úte- ro6. La sustitución hormonal con estrógenos y progestinas deberá prolongarse hasta por lo Revista Chilena de Pediatría - Septiembre - Octubre 2011 INDUCCIÓN DE LA PUBERTAD EN EL SÍNDROME DE TURNER Cuadro 1. Recomendaciones para la inducción de la pubertad en el Síndrome de Turner Iniciar la inducción a los 12 años de edad cronológica (11 a edad ósea) si se tratado adecuadamente con GH Usar una dosis de inicial correspondiente a 1/10 a 1/8 de la dosis de sustitución Elegir la vía transdérmica si es posible Aumentar la dosis por escalones de 6 meses a 1 año en relación al desarrollo mamario Agregar una progestina discontinua al final del 2º año de tratamiento menos los 30 años, llegando idealmente hasta colegios de nivel socioeconómico medio- bajo, alto y universitarias XVI Congreso Chileno De Endocrinolo-gía Y Metabolismo, Pucón, Chile, 2005.
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Source: http://wpscholar.editorialiku.com/pediatria/files/2011/rev-5/art09.pdf