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Capítulo30
S O C I E D A D E S P A Ñ O L A D E E N D O C R I N O L O G Í A P E D I Á T R I C A Coordinador del Capítulo: José Tacons Mateu HIPERTENSIÓN ARTERIAL DE ORIGEN ENDOCRINO La hipertensión arterial (HTA) es definida en la edad pediátrica, como una presión sistólica o diastólica, medida de forma estandarizada, que exceda el P95 para edad, sexo ytalla (1). Problema más frecuente en el adulto que en la infancia y adolescencia, alcanzando una prevalencia de solo el 1%, pero su incidencia, como en el adulto, también va aumentando.
En el niño pequeño suele deberse a una enfermedad subyacente ( hipertensión secundaria);con la edad se incrementan las formas primarias (hipertensión esencial), hasta constituir enla adolescencia, casi como en el adulto, un 90% de ellas (2).
La hipertensión debida a una enfermedad subyacente (glomerulonefritis aguda, insuficiencia renal crónica, dializados, transplantados, displasia broncopulmonar, inmovilizaciónortopédica, etc.) suele ser importante, y son las formas que focalizaban la atención delpediatra hasta hace un par de décadas. En el momento actual se pone énfasis en la detecciónprecoz de los niños con hipertensiones moderadas, esenciales, futuros adultos hipertensos,incluyendo en este apartado los niños con hipertensión ¨borderline¨, es decir, la hipertensiónsistólica y/o diastólica situada entre los percentiles 90 y 95 para edad y sexo.
Distintas hormonas, que regulan la absorción y excreción renal de agua y electrolitos y su relación con el control y mantenimiento de la volemia juegan un papel importantísimoen el mantenimiento de la TA.
La hipertensión esencial, con una alta frecuencia entre las causas de hipertensión, sigue siendo de etiología no bien conocida; pero se ha sugerido que la existencia deanomalías en el transporte sodio-potasio de membrana puede jugar un papel importanteen su fisiopatología. Hay autores que postulan que sería una modificación hereditaria dela capacidad del riñón para eliminar sodio por lo que en este caso, la hipertensión esencialentraría dentro de las causas endocrinas.
La Tabla 1 ordena los distintas causas de hipertensión arterial (HTA) de origen endocrino en la infancia. Se distinguen dos grupos de entidades según el papel que tengala hipertensión en el contexto clínico:- Hipertensión como signo secundario: la hipertensión forma parte de la enfermedad perono es el síntoma más frecuente ni el que ayuda al diagnóstico.
- Hipertensión como signo capital, motivo de consulta en la mayoría de las ocasiones.
Dentro de este primer grupo señalaremos la causa de la hipertensión obviando la clínica, el diagnóstico y el tratamiento ya que estos son tratados en el tema correspondiente.
1.1. Hipertensión y Síndrome de Cushing.
Mientras en el adulto tiene una frecuencia alta (75-90 %) en las series pediátricas son más frecuentes otros síntomas con disminución de la velocidad de crecimiento. Lafrecuencia mayor de HTA tiene lugar cuando se debe a un tumor ectópico (3) dando un cuadro muy similar al exceso de mineralocorticoides.
El origen es multifactorial: actividad mineralocorticoidea del cortisol; aumento de síntesis de angiotensinógeno y renina y disminución relativa de la actividad 11 ß HSD (4).
1.2. Hipertensión Mediada por Estrógenos El empleo de anticonceptivos orales con estrógenos origina hipertensión enaproximadamente el 5 % de las mujeres que los ingieren. Su uso, cada vez más frecuenteen adolescentes, obliga a tener en cuenta esta posibilidad. La edad de la paciente y sobretodo la anamnesis es la clave del diagnóstico.
El origen de la HTA es por una parte el aumento hepático del sustrato de la renina, con el consiguiente aumento de la angiotensina II y por otra el aumento de la sensibilidadvascular a las catecolaminas a través de un incremento en la afinidad de los receptores aadrenérgicos. El control de la tensión arterial en este grupo de pacientes es obligado. Siexisten factores de riesgo como obesidad o tabaco, debe cuestionarse su empleo.
1.3. Hipertensión y Enfermedades Tiroideas.
En el hipertiroidismo la hipertensión es un síntoma frecuente, siendo de predominio sistólico. Su origen se debe al aumento del gasto cardíaco y a la disminución de las resistenciasperiféricas junto a la potenciación de las catecolaminas. El tratamiento con propranolol yposteriormente con antitiroideos de síntesis controla y cura la HTA. En el hipotiroidismopuede existir una hipertensión, de preferencia diastólica. La prevalencia en series de adultoscon tiroiditis crónica utilizando los criterios de la OMS para la hipertensión llega a un 26 %.
Su patogenia, aunque no del todo aclarada, se basa en un aumento de las resistenciasvasculares y al descenso del volumen minuto cardíaco, con un gasto cardíaco bajo yreducción del volumen plasmático. El tratamiento con tiroxina normaliza las cifras tensionales.
1.4. Hipertensión y Diabetes Mellitus.
La hipertensión, y sus alteraciones precoces con pérdidas del ritmo nictemeral (5), es másfrecuente en este grupo que en la población general y se asocia de tal forma con la nefropatíaque son, casi, términos sinónimos. Entre los factores implicados en el desarrollo de la mismaestán el índice bajo de excreción de sodio, por la reabsorción activa del mismo junto a laglucosa y los cuerpos cetónicos, la insulinopenia que es antinatriurética y sobre todo el malcontrol glucémico que aumenta el volumen vascular al permitir el flujo de agua y sal desdeel espacio extracelular. La reabsorción tubular del sodio con incremento en plasma yconsiguiente disminución del potasio facilita la vasoconstricción y el aumento del tonovascular. También se ha descrito un aumento de la proteína transportadora de Na++-Litioque aumentaría la reactividad vascular.
El tratamiento de la misma es el de la diabetes (control riguroso de la glucemia y microalbuminuria, prevención de la obesidad, ejercicio físico.) e hipotensores, de preferencialos inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA), los bloqueantes ßadrenérgicos o los antagonistas del calcio.
TABLA 1.CLASIFICACIÓN DE LA HIPERTENSIÓN ENDOCRINA 1. HIPERTENSIÓN MEDIADA POR EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA 2. HIPERTENSIÓN MEDIADA POR MINERALOCORTICOIDES - Hiperplasia nodular- Hiperaldosteronismo familiar: Tipo I, sensible a glucocorticoides (dexametasona) - Carcinoma suprarrenal productor de aldosterona- Tumor ovárico productor de aldosterona.
Tumores productores de andrógenos y estrógenos - Déficit congénito de 17 ß hidroxiesteroide deshidrogenasa- Hipertensión por ingesta de regaliz- Síndrome de Liddle ( pseudohipoaldosteronismo) - Mediada por glucocorticoides: Síndrome de Cushing- Mediado por estrógenos: Uso de anticonceptivos orales - Diabetes mellitus- Hipercalcemia- Trastornos tiroideos: hiper e hipotiroidismo 1.5. Tumores Productores de Andrógenos y Estrógenos.
1.6. Resistencia Primaria al Cortisol.
2 HIPERTENSIÓN COMO SÍNTOMA CAPITAL.
El interés de su estudio reside además de su patogenia puramente endocrina en plantear problemas diagnósticos con otras entidades sindrómicas que exige, al no sercuadros muy frecuentes, un conocimiento preciso de los mismos. Se subdividen en: 2.1. Hipertensión Mediada por Hipermineralocorticismos Primario A. Hiperaldosteronismo PrimarioEl hiperaldosteronismo primario (HP) tiene una prevalencia mínima entre los individuos hipertensos, (0,05-2 %) y posiblemente aun menor en Pediatría (10), aunque cadavez se tiene la impresión de que es más frecuente como causa de HTA secundaria. La causamás frecuente (mayor del 70%) es un adenoma productor de aldosterona con dos subtipos:uno sensible a ACTH (frecuente) y otro sensible a renina (raro). Otras formas, aun menosfrecuentes, son la hiperplasia adrenal primaria, el hiperaldosteronismo familiar (con dossubtipos: el tipo I o aldosteronismo suprimible con corticoides y el tipo II, insensible aglucocorticoides o hiperaldosteronismo idiopático) y como causas muy raras el carcinomaadrenal productor de aldosterona o el tumor ovárico productor de aldosterona.
La Clínica está dominada por los signos dependientes de la hipokaliemia ehipomagnesemia (debilidad muscular, cansancio, poliuria-polidipsia.) y bioquímicamentejunto a las anteriores, una natremia normal o aumentada y alcalosis. Lo más demostrativoes un índice de aldosterona/renina superior a 800.
El test de supresión de la aldosterona -si la aldosterona es excretada en gran cantidad y el sodio a las 24 horas es > de 200 mmol- hace que el diagnóstico de HP sea concluyente.
En las formas autónomas la aldosterona no responde a las maniobras supresoras La identificación del tumor se hace en la mayoría de los casos mediante TAC siendo mas complicadas, técnicamente hablando, en la infancia mediciones venosas de las arteriasadrenales para compararlas con las obtenidas en la vena cava inferior.
El Hiperaldosteronismo suprimible con glucocorticoides o Tipo I es una entidad rara, dominante, debida a la presencia de un gen híbrido entre CYP11B1 y CYP11B2 (7). Mientrasque el CYP11B1 se expresa solo en la zona fascicular y el CYP11B2 en la glomerular, el genhíbrido se expresa en las tres zonas fascicular, glomerular y reticular, codificando una proteínacon acción 11ß hidroxilasa y aldosteronasintetasa que redunda en una producción aumentadade aldosterona y de otros esteroides hidroxilados en el carbono 18 (8,9). Es regulado porACTH y por eso es suprimible con dexametasona (1 mg/día).
La clínica del HP es inespecífica con diversas gradaciones de HTA y con variables grados de hiperaldosteronismo e hiporreninemia. Es una enfermedad posiblementeinfradiagnosticada sobre todo en la infancia y puede ser posiblemente causa de muchas de las hipertensiones de la edad prepuberal. La hipertensión mejora espectacularmente cuandose administra dexametasona. Valores de aldosterona < de 4 ng/dl a las 24 horas de ladexametasona son más sugerentes que la disminución basal tras la administración. Adiferencia del HP se encuentran niveles altos de los esteroides hidroxilados en posición 18:18-hidroxicortisol y 18 oxocortisol.
El tratamiento del HP actúa sobre la causa: cirugía en caso del tumor y espironolactona en el caso de la hiperplasia. El hiperaldosteronismo reversible condexametasona se trata con glucocorticoides (prednisona) para suprimir el ACTH,espironolactona para bloquear los mineralocorticoides y amiloride para inhibir el túbulodistal donde están situados los canales sensitivos de sodio.
B Exceso de Desoxicorticosterona (DOC) Incluyen, entre otros, dos cuadros de síndrome adrenogenital.
- DEFICIENCIA DE 11 ß HIDROXILASA .
La hipertensión está presente en 2/3 de los casos de forma intermitente, suave y con grandes períodos de normotensión; mientras que 1/3 desarrolla HTA grave concomplicaciones del tipo de retinopatía o aumento de cavidades izquierdas. Suele manifestarsealrededor de los tres años de edad, aunque no es excepcional en edad neonatal. Las formastardías con pseudopubertad precoz no suelen tener HTA.
La patogenia de la misma es algo oscura ya que no existe correlación con los niveles de DOC, ni con la virilización ni tampoco existe entre HTA e hipokaliemia que asimismo esvariable. El achacar la HTA a la DOC choca frontalmente con el hecho de que ésta no seencuentra francamente aumentada (6). La existencia de otros mineralocorticoides con efectohipertensivo es difícil de demostrar.
Para el diagnóstico y tratamiento de hiperplasia suprarrenal congénita nos remitimos al tema correspondiente. El tratamiento de la HTA, a la espera del efecto del tratamientoglucocorticoide, se realiza con bloqueantes de los canales de calcio (nifepidino).
- DEFICIENCIA DE 17 α HIDROXILASA .
El déficit afecta tanto a la esteroidogénesis suprarrenal como a la gonadal.
La HTA se debe al aumento de los mineralocorticoides previos al déficit (DOC y B) conretención de Na++ e hipokaliemia con supresión de la renina. El síndrome analítico estámarcado además con la presencia de hipoaldosteronismo (puede ser normal) aumento deDOC,18 OH DOC y 18 OH B, con aumento menor de B y renina suprimida. La progesteronaestá aumentada en relación a la 17 OH progesterona (10,11).
La HTA es casi siempre un diagnóstico tardío, en edad puberal y suele ser variable, desde valores suaves a graves. Es más típica la consulta en el caso de la mujer por presentaruna amenorrea e infantilismo o en el caso del hombre por un hipogonadismo. No estápresente en un 15 % de pacientes.
La mayoría corresponden a tumores productores de ACTH ectópico o/a carcinomas suprarrenales, aunque un tumor puede producir DOC exclusivamente. Son extremadamenteinfrecuentes, de gran tamaño y malignos. Los tumores productores de andrógenos yestrógenos también producen DOC. Cursan con renina y aldosterona bajas y su clínica estádominada por el síndrome de Cushing, la virilización, feminización etc.
Cuadro de muy reciente descripción con HTA, masa adrenal y aparición de dos compuestos: la 21-deoxialdosterona, que es un paso alternativo de la aldosterona y unproducto de la degradación del anterior, llamado Kelly en honor a su descubridor. Todavíano se ha descrito ningún caso en la infancia.
Se debe a un defecto en el gen del receptor del cortisol, lo que provoca una cortisolemia elevada, con pérdida del ritmo nictemeral y no suprimible con la dosisconvencional de dexametasona; pero que no produce S. de Cushing. Cursa con HTA, conalcalosis hipokaliémica y secreción de andrógenos elevada.
C. Exceso aparente de Mineralocorticoides - DÉFICIT DE 17 ß ESTEROIDE DESHIDROGENASA (6,8).
Es un raro cuadro descrito en 1977, de herencia autosómica recesiva, potencialmente fatal, llamado a veces Síndrome por exceso de mineralocorticoides (AME). Se manifiestacomo desmedro en época neonatal o en la primera infancia y en la edad juvenil como HTAque se comporta como un pseudohiperaldosteronismo. El origen del cuadro es una mutacióndel gen de la 11 ß hidroxiesteroidedeshidrogenasa (11 ß HSD), que cataliza el paso de cortisola corticosterona. La enzima tiene 2 isoenzimas: la 11 ß-HSD1 con 292 aminoácidos, que seexpresa en tejidos diana de los glucocorticoides: hígado, gónadas, tejido adiposo y sistemanervioso central y cuyo papel fisiológico es la facilitación de la acción de los glucocorticoides:esteroidogénesis gonadal, neoglucogénesis hepática y diferenciación del tejido adiposo.
La 11 ß-HSD2, de 405 aminoácidos, que se expresa sobre todo en la placenta y en tejidosdiana de los mineralocorticoides: túbulo renal, colon y glándulas salivales. La actividaddeshidrogenasa de esta enzima hace que el cortisol se convierta en corticosterona en lostejidos diana de los mineralocorticoides, con lo que el receptor de mineralocorticoides (MC)capta aldosterona. La mutación origina la pérdida de la actividad deshidrogenasa de laisoenzima HSD2, con lo que el cortisol uniéndose al receptor actúa como un potentemineralocorticoide por su gran afinidad por los receptores de los mismos (7). El mal llamado”exceso de mineralocorticoides” (cuando es el cortisol el producto en exceso) cursaclínicamente con una forma clásica con HTA grave y la presencia, en ocasiones, de desmedro,hipocrecimiento, sed excesiva y poliuria por la posible nefrocalcinosis (10,12).
El perfil analítico lo conforma renina y aldosterona bajas con cortisol normal o elevado e hipokaliemia. La defectuosa conversión periférica del cortisol a cortisona originaun clásico perfil de los metabolitos esteroideos en la orina: mayoría de los metabolitos delcortisol -tetrahidrocortisol (THF) y allo-tetrahidrocortisol (Allo-THF)- predominando sobrelos de la cortisona (tetrahidrocortisona, THE). La relación cortisol urinario libre /cortisonalibre urinaria es anormal, medición posiblemente más sensible del déficit de 11 ß HSD2.
Además de la forma clásica existe otra suave o “variante de tipo II” debida a una de las varias mutaciones en el gen de la 11 ß HSD2 que disminuyen su actividad. Su presentaciónes más tardía pero sus características clínicas (hipertensión) y bioquímicas (renina, aldosteronay DOC) son similares. La tasa urinaria de sus metabolitos THF+ Allo THF/ THE y THF / allo-THF es solo moderadamente alta o normal.
El tratamiento se realiza con dexametasona para suprimir la secreción endógena del cortisol, que origina natriuresis, retención de potasio y disminución de la tensión arterialaunque no es efectiva en todos los casos. El tratamiento con amiloride disminuye la tensión,aumenta la kaliemia y mejora el crecimiento (8). El triamterene y la espironolactona(antagonistas de los receptores de aldosterona) son otras medidas terapéuticas, que intentanantagonizar la acción del cortisol en el receptor mineralocorticoide.
Producido por el ácido glicirrético y el ácido glicirretínico contenido en el regaliz y en muchas gomas de mascar es, en todo, un cuadro superponible al AME. Un compuestosimilar a la carbenoxona actúa bloqueando competitivamente, la 11 ß OHSD.
El defecto primario - el gen se localiza en el cromosoma 16- reside en la alteración del transportador sodio-potasio por una mutación en los canales epiteliales del sodio quedetermina la activación y contrarregulación de los citados canales. La mutación más frecuente,en descendientes de africanos, es la T594M que afecta al último exón de la subunidad ß eimpide la fosforilización de la proteina kinasa C inhibiendo la actividad de los canales.
La HTA es de presentación clínica muy variable, de suave a grave con renina y aldosterona disminuidas. Existe un aumento de la reabsorción del Na++ y agua con unasecreción aumentada de K ++ que es la responsable de la hipertensión. El triamterene, juntoa una dieta baja en sodio, es el medicamento de elección por actuar en la zona proximalde la nefrona independiente del efecto mineralocorticoideo. En algunos pacientes eltrasplante renal soluciona el problema.
2.3 HIPERTENSIÓN MEDIADA POR CATECOLAMINAS FEOCROMOCITOMA (FC)(12,13) Es el tumor por excelencia productor de catecolaminas y pese a su extraordinariapersonalidad es muy infrecuente en la infancia con una incidencia aproximada de 2 por millón (frente al 0,8-2 /100.000 en la edad adulta) y con clara predilección por los adolescentes,sin que el sexo sea determinante.
Clínicamente, dicho tumor manifiesta en la infancia sutiles diferencias con el del adulto como es su presentación frecuente de hipertensión grave y mantenida más que como"crisis hipertensiva”, la frecuente presencia de sudoración, poliuria-polidipsia, su asociacióna otros síndromes, como facomatosis (enfermedad de Von Hippel-Lindau, neurofibromatosis,esclerosis tuberosa etc.) neoplasias (síndrome de neoplasias múltiples endocrinas -MEN-,y otras neoplasias), o síndromes polimalformativos (Rubinstein-Taybi, etc). Igualmente existendiferencias no solo circunscritas a la clínica, sino también relativas a la localización del tumor,como es la mayor frecuencia de la bilateralidad (37,5 %) y multiplicidad del mismo, o, también, el origen, mas frecuente, extrasuprarrenal del mismo (30 %,-40 % en contraste con el 10-15 % en el adulto) lo cual, habida cuenta la amplia distribución de las células cromafinesen todos los ganglios simpáticos, condiciona la mayor dificultad de su diagnóstico topográfico.
Por contra, las tumoraciones malignas de este tipo, en la infancia, son raras (5-10%) La mayoría de los feocromocitomas del 5 al 10 %, se diagnostican en las dos primeras décadas de la vida con el pico de máxima incidencia entre los 8 y los 14 años. Hastael 85 % de todos los FC se originan en la médula suprarrenal, siendo el lado derecho, porcausas que se ignoran, el más implicado (78%). Como demostración de la ubícua presenciadel sistema simpático en el organismo el tumor puede aparecer en numerosas localizacionesextrasuprarrenales (vena cava inferior, aorta, vejiga etc.) La presentación más frecuente del FC en la infancia es su forma aislada, (70-80 %) con localización suprarrenal en cerca del 70 % y la ya referida de 30% extrasuprarrenal. Lasegunda forma de presentación es la familiar(10 a 30%). El hallazgo de un feocromocitoma obliga a la búsqueda de asociaciones patológicas, sobre todo facomatosis o síndromesneurocutáneos (como neurofibromatosis, esclerosis tuberosa, enfermedad de von HippelLindau, S. de Sturge-Weber, etc.), o afectación del sistema APUD (siendo en este caso uncomponente del MEN tipo 2).
Síntomas y signos. El signo "princeps" del feocromocitoma es la hipertensión, presente casi en un 100 % de los casos y responsable de otro de los síntomas capitales, lacefalea. Esta hipertensión puede adquirir la modalidad de aguda y paroxística, ser mantenida-por su predominio de norepinefrina (NE)- o adoptar la combinación de ambas, y en generales más severa que en el adulto. Si no se trata y persiste en el tiempo, es responsable, decomplicaciones neurológicas y psiquiátricas (convulsiones, depresiones y ataques de pánico)oculares (retinopatía y alteraciones visuales) y cardíacas (palpitaciones y miocardiopatía).
El tercer signo de la tríada, que tampoco suele faltar, es la excesiva diaforesis. Acostumbraa ser el síntoma de comienzo en la mayoría de los casos y es independiente de la temperaturaambiental. Suele ser mantenida y se acompaña, en muchas ocasiones, de hipertermia eintolerancia al calor; tampoco son infrecuentes el enrojecimiento y /o cianosis de manos ypartes acras. La excesiva pérdida acuosa por el sudor, es responsable, dada la extraordinariaavidez por los líquidos que tienen estos niños, de poliuria, polidipsia y enuresis.
Ante la sospecha clínica, los pasos a seguir son: 1.- DETERMINACIÓN DE CATECOLAMINAS. Hay que tener en cuenta que los feocromocitomas constituyen un grupo heterogéneo de tumores productores de hormonasy por ello ningún análisis alcanza sensibilidad al ciento por ciento. Esto explica que semantengan abiertas discusiones sobre la preferencia de medir las mismas en orina o enplasma. Las técnicas más sensibles para medirlas incluyen cromatografía líquida de altapresión, acoplada a la detección electroquímica (HPLC-ECD) (13,14) radioinmunocuantificacióny cromatografía gaseosa/espectrofotometría de masa.
a) Determinación de catecolaminas en orina a ser posible, en la crisis hipertensiva o en las 24 horas posteriores y preferiblemente nocturna. Se miden NE yepinefrina (E), siendo el ácido vanilmándelico (AVM) el menos sensible de todos. Un FC sueledeparar una eliminación urinaria de catecolaminas totales superior a 200 µg/24 h. La mayorcorrelación analítica en la infancia (95%), entre la presencia de un feocromocitoma y unmetabolito determinado, se presenta con una excreción elevada de norepinefrina mayorde 170 µg/24 h, o de epinefrina mayor de 35 µg/24 h. La determinación de las metanefrinasen orina es un excelente screening.
b) Determinación de catecolaminas en plasma. Se pueden hallar tanto valores normales, si los analizamos en períodos asintomáticos, como aumentados. La mediciónde metanefrinas en plasma se ha revelado como el marcador más eficaz ya que son derivadasde las catecolaminas producidas y metabolizadas intratumoralmente. Las cifras aumentadas,sobre todo si se complementan con las determinaciones urinarias son las más demostrativas,mientras que las cifras borderline, al ser posibles también en otros tipos de tumores, sonmenos específicas. Valores superiores a 2000 pg/mL, (habitualmente son inferiores a 900pg/mL) se consideran patognomónicos. Pero cuando el tumor, como es frecuente, liberacatecolaminas intermitentemente, los falsos negativos son también frecuentes. La mayorparte de los pacientes, junto a la elevación de la E y la NE, tienen también elevados nivelesplasmáticos de sus metabolitos, metanefrina, normetanefrina y AVM.
2.- OTRAS DETERMINACIONES. La cromogranina A es la que suele estar más elevada (90%). Como hallazgos analíticos asociados - expresión del efecto directo de las catecolaminassobre determinados metabolismos- pueden existir: hiperglucemia, glucosuria y curvadiabetoide, aumento de ácidos grasos y colesterol, acidosis láctica, hipercalcemia ehipercalciuria (sobre todo si existe hiperparatiroidismo asociado, como en el MEN tipo 2)poliglobulia, hematuria (si la vejiga está afectada), proteinuria, cilindruria y aumento derenina. Este aumento parece deberse a estenosis de la arteria renal por el feocromocitoma;pero sobre todo a la isquemia secundaria a la depleción de volumen originado por el excesode catecolaminas Es obligado, asimismo, ante la sospecha clínica de un feocromocitoma,el investigar marcadores para carcinoma medular de tiroides (antígeno carcinoembrionario)y calcitonina, sobre todo para descartar MEN 2a o 2b.
3- TESTS DINAMICOS. Ya no se utilizan desde la introducción de métodos fiables para la determinación de catecolaminas y metanefrinas La localización del tumor es la clave del diagnóstico, siendo los métodos radiológicos -invasivos y no invasivos- los procedimientos más utilizados.
a) La ecografía es útil solo cuando el tumor es muy grande, o se localiza en zonas accesibles (suprarrenal, hilio renal o arco aórtico). Es más un método de screening yseguimiento.
b) La tomografía axial computarizada (TAC) es el método de elección para la mayoría de autores, con una positividad del 80 % en masas suprarrenales, incluídas laslesiones múltiples.
c) La resonancia magnética nuclear (RMN) es muy efectiva en distinguir la glándula del tumor -hiperintensidad en T2 e hipotensa en T1, lo que permite diferenciarlo de otrostumores suprarrenales- amén de no necesitar contraste, virtudes superiores a susinconvenientes (necesidad de sedación, mayor coste). De hecho, y sobre todo en la infanciadebido a la frecuencia de formas múltiples, se utiliza conjuntamente con el TAC.
Entre los métodos radiológicos invasivos:a) La venografía y arteriografía selectivas son indiscutibles cuando el tamaño mínimo de algunos tumores los haría inaccesibles a las anteriores técnicas y sobre todo cuando elresto de pruebas son dudosas.
También la Medicina nuclear tiene su importancia en el diagnóstico de localización deltumor: b) La Escintigrafía con metaiodobencilguanidina (MIBG) ha sido muy utilizada en la localización de feocromocitoma y otros tumores de la cresta neural pero existen discrepanciassobre su sensibilidad con respecto a otros métodos, entre otras cosas, porque las imágenesde distribución del MIBG- I123 en el niño son distintas de las descritas en adultos.
En los últimos años se ha avanzado en la utilización de nuevas técnicas: In-111 pentetreotide, TC-99m(V) DMSA, MDP-Tc99m, PET (Proton-Emission-Computed-Tomografia),FIG (tomografía con emisión de positrones con deoxy-2 glucosa) utilizados sobre todo en MIBGnegativos o en sospecha de MEN.
Tratamiento previo a la cirugía. Debe realizarse un bloqueo adrenérgico 15 o 20 días antes de la intervención. En la mayoría de casos infantiles se administra fenoxibenzamina(Dibencyline), un bloqueante α-adrenérgico no selectivo que produce un bloqueo estable,no competitivo y de larga duración sobre los receptores alfa, disminuyendo las resistenciasperiféricas e impidiendo la aparición de una crisis hipertensiva por excesiva estimulaciónα-adrenérgica. Está documentado su uso en niños desde hace largo tiempo, siendo unamedicación segura, por vía oral y con escasos efectos secundarios (congestión nasal,trastornos gastrointestinales o hipotensión que debe ser vigilada para evitar problemas conla volemia plasmática). Se puede comenzar con dosis de 5 o 10 mg cada doce horas, según del niño (0.25-1.0 mg /kg /día, en dos dosis), incrementándola, cada 2-3 días, según respuesta.
Como bloqueante α-adrenérgico de efecto rápido y breve acción se ha utilizado la fentolamina(regitina) a dosis de 1 mg intramuscular o intravenoso, para el tratamiento rápido de lascrisis hipertensivas, o para prevenirlas ante ciertas técnicas o prácticas quirúrgicas inevitables,que podrían desencadenarla.
Cuando aparecen taquiarritmias, por la liberación de epinefrina por el feocromocitoma,es necesario el uso de ß-bloqueantes, de entre los cuales el mas utilizado ha sido el propranolol(a la dosis de 1 mg. i.v. para el control rápido de la situación o de 10-30 mg tres o cuatroveces al día). El empleo de los antagonistas ß-adrenégicos no debería iniciarse hasta tenerasegurado el bloqueo de los ß-receptores, para evitar el estímulo α-adrenégico sobre elcorazón. De todas formas, el empleo de propranolol es controvertido, por sus posibles efectoscolaterales severos en niños con graves crisis cardiovasculares, pudiendo obviarse su empleoen pacientes pediátricos. Los bloqueadores de los canales del calcio como el nifepidinotienen la triple acción de control de la tensión, menor tendencia a causar hipotensiónortostática y asociación a los bloqueadores α.
El paciente debe acudir a la mesa de operaciones con su tensión arterial controlada, sin hipotensión ortostática, sin signos electrocardiográficos de sufrimiento y con expansiónnormal de su volumen intravascular Cuando las tasas de catecolaminas circulantes son tanelevadas que se hace imposible el control de sus efectos mediante el tratamiento descrito,se ha utilizado el bloqueo de la tirosina-hidroxilasa, enzima clave en la síntesis de dopamina,y consecuentemente de la epinefrina y norepinefrina, mediante la α-metil-p-tirosina, condosis inicial de 5-10 mg /kg /día, cada 6 horas, y adaptación posterior de la misma, segúnresultados.
Tratamiento intraoperatorio. La manipulación del tumor puede originar crisis hipertensivas, hipoglucemia por deprivación del glucógeno y otras emergencias, que debenser atendidas con las pautas habituales.
Los niños con FC suelen presentar un aumento de su masa de células rojas y una hipovolemia asociada a la vasoconstricción crónica. El tratamiento preoperatorio conbloqueantes alfa contribuye a una expansión gradual del volumen plasmático, pudiendoademás administrarse cantidades de sangre para expandir el volumen un 10 % por encimade lo normal. Esto cubre que al eliminar quirúrgicamente la fuente productora decatecolaminas, puede originarse una expansión brusca del espacio intravascular y un shockhipovolémico, que requiera una terapéutica reexpansiva urgente con los fluidos apropiados,o la perfusión de norepinefrina para el control de la hipotensión. El nitroprusiato sódico esun hipotensor periférico de corta duración, que se ha utilizado para controlar la posiblescrisis hipertensivas, con buenos resultados.
Del mismo modo el uso del propranolol puede ser necesario para el control de la crisis taquicárdicas. Todo lo dicho pone de manifiesto que la monitorización cardíaca y dela presión arterial es imprescindible durante todo el período operatorio y perioperatorio.
Finalmente, es obvio que ante la necesidad de una adrenalectomía bilateral, se haríaimprescindible la perfusión sustitutiva de hidrocortisona tres días antes de la cirugía.
Tratamiento postoperatorio. Las terminaciones nerviosas simpáticas liberan catecolaminas, almacenadas en sus abundantes gránulos por mecanismo de recaptación,hasta 24-48 h. después de la intervención, lo cual unido a la posible sobrecarga volumétricapor los líquidos de la perfusión, hace necesario continuar con la monitorizacióncardiocirculatoria, hasta que la tensión arterial queda estabilizada. La persistencia de unascifras tensionales elevadas pueden indicar un exceso de fluidos en la perfusión, persistenciade tumor residual (si la tensión se controla con fentolamina es muy posible la existencia detumor residual) o problemas renovasculares, lo que obligaría a la terapia correspondiente.
Si la intervención ha sido eficiente, las cifras de catecolaminas retornan pronto a la normalidad,lo cual debe comprobarse antes del alta, que debe estar precedida de recogida decatecolaminas. Otra complicación frecuente en las pocas horas siguientes a la intervenciónes la hipoglucemia, probablemente, debida a un hiperinsulinismo que suele ser transitorioy que se corrige la mayoría de las veces con la correspondiente perfusión de glucosa.
Se ha enfatizado sobre la necesidad de no considerar curado a un paciente con un FC único dada la extraordinaria frecuencia con que posteriormente, entre el primer y sextoaño después de la intervención, aparecen metástasis o nuevos tumores (posibilidad demetastásis en un 5 % /año durante los primeros 9 años, y en un 0,6 % /año para lossubsiguientes). No existen pruebas bioquímicas ni signos de un futuro curso maligno aunquese han insinuado algunos (edad del paciente, forma de presentación, predominio de dopaminao AHV, criterios histológicos, sexo masculino, tamaño inicial del tumor.).
La recurrencia se cifra (13,14) en un 30 % entre 1-6 años después de la ablación del tumorinicial aunque posiblemente sea menor: sobre un 6 %. La vigilancia de estos enfermosdurante un larguísimo tiempo –10 años o más- se hace pues, inevitable y la determinaciónrepetida de catecolaminas es el screening de elección completándose con exámenesrutinarios ecográficos o de RMN.
La meta del tratamiento es reducir la presión sanguínea por debajo de los límites citados(1). Las modificaciones en el ¨estilo de vida¨(pérdida de peso en el niño obeso, conmodificaciones dietéticas y ejercicio), unido a la limitación alimentaria de sodio y potasio,puede ser suficiente en aquellas formas de hipertensión primaria, pero en las secundariasy en hipertensiones importantes, se requiere el concurso de terapia farmacológica. En estesentido hay que señalar que se han realizado pocos ensayos clínicos controlados en lainfancia , por ello la mayor parte de los preparados disponibles incluyen la frase ¨la efectividady seguridad no han sido establecidas en niños¨, aunque el arsenal terapéutico frecuentementeutilizado es muy amplio. A mayor abundamiento, los protocolos de ensayos clínicos en lainfancia son adaptación de los realizados en adultos, encaminados por ello al tratamientode la hipertensión esencial y en los que frecuentemente se consideran como circunstanciaexcluyente las hipertensiones secundarias. Esta problemática y estudios recientes acerca de la efectividad de estas drogas en la infancia se incluyen en trabajos recientes (15).
Podemos clasificar los fármacos utilizados en el tratamiento de la HTA según su mecanismode acción (Tabla 2) o vía de administración (Tablas 3 y 4).
En la elección del fármaco hay que tener en cuenta: - La facilidad y comodidad de administración- Elegir fármacos con efectos predecibles sobre la TA- Valorar si es necesario la monitorización cruenta de la TA- Evitar la asociación de fármacos, sobre todo por via parenteral, que puedan reducir - Seleccionar fármacos que tengan efectos favorables sobre la autorregulación TABLA 2. MODO DE ACCIÓN Y DOSIS DE LOS ANTIHIPERTENSIVOS EN LA INFANCIA* 1. ANTAGONISTAS ß ADRENÉRGICOS:Propranolol: dosis inicial, 1 mg/kg/día. Dosis usuales: 2-4 mg/kg/día. Dosis máxima: 16 mg/Kg/día.
Atenolol, Bisoprolol y Metaprolol uso y efectividad no establecido en la infancia.
2. BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIONifepidino: 0,25 mg/kg/dosis, hasta 10 mg cada 4-6 horas. Dosis máxima: 60 mg/dia.
3. AGONISTAS CENTRALES α ADRENÉRGICOSClonidina y guanfacina uso y efectividad no establecidos.
Metil-dopa dosis inicial 10 mg/kg/día. Máximo 65 mg/kg/dia.
4. ANTAGONISTAS α ADRENÉRGICOSDoxazozin, prazozin y teratosin cuyo uso y efectividad no han sido establecido.
5. ANTAGONISTA α ß ADRENÉRGICOSLabetalol: uso y efectividad no establecidos.
6. INHIBIDORES DE LA ENZIMA DE CONVERSIÓNCaptopril: 0,3-0,5 mg/kg/dosis; dosis máxima: 2 mg/kg/dosis, cada 6-8 horas. Dosis máxima día: 50 mg7. VASODILATADORESDiazóxido: indicado en las hipertensiones muy graves; dosis igual que en adultosHidralazina: dosis inicial: 0,75 mg7kg/día con un máximo7,5 mg/kg /día hasta 200 mg/díaMinoxidil : dosis inicial 0,2 mg/kg/día. 0,25-1 mg/kg/día hasta 50 mg/día8. DIURÉTICOSClorotiazida : 10-20 mg/kg/día hasta 30 mg/kg/día en < 6 mesesFurosemida: 2 mg/kg/díaEspironolactona: 3,3 mg /kg/ día.
TABLA 3. FÁRMACOS ORALES EN TTO DE LAS CRISIS HIPERTENSIVA.
Hipotensión, síncope y coma, edema.
TABLA 4. FÁRMACOS INTRAVENOSOS EN EL TRATAMIENTO DE CRISIS HIPERTENSIVAS Hipotensión, parada CR, edema, vómito.
1. National High Blood Pressure Education Program Working Group on Hypertension Controlin Children and Adolescents. Update on the 1987 Task Force Report on High Blood Pressurein Children and Adolescents: A Working Group Report from the National High Blood PressureEducation Program. Pediatrics 1996;98:649-582. Vogt BA. ¨Hypertension in children and adolescents: Definition, pathophysiology,risk factors,and long-term sequelae¨ Current Therapeutic Research,2001;62:283-297.
3.Honour JW ¨Adrenal causes of hypertension”.Topical Endocrinology 1999, nº 13:9-13.
4.Stewart PM “The cortisol-cortisone shuttle: physiological and clinical implications”. TopicalEndocrinology 1999; 13: 2-5.
5. Lurbe E, Redon J, Pascual JM, Tacons J, Alvarez, V. The spectrum of circadian blood pressurechanges in type I diabetic patients. J Hypertens 2001; 9:1421-1427.
6. New MI, Wilson RC. “Steroid disorders in children:congenital adrenal hyperplasia andapparent mineralocorticoid excess” Proc Nat Acad Sci USA 1999; 96: 12790-977 Gourmelen M, Saint-Jacques I, Morindru G, Soliman H, Julien R, Fiet J. “11 betahydroxiesteroiddehydrogenase deficit: a rare cause of arterial hypertension. Diagnosis and therapeuticaproach in two young brothers” Eur J Endocrinol 1996;135:238-244.
8. White PC, Mune T, Agarwal AK “11 ß hydroxisteroid dehydrogenase and the síndrome ofapparent mineralocorticoid excess” Endocr Rev 1997;18:135-156.
9 Ulick S. “Cortisol as mineralocorticoid” J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1317-1318.”10 .Quinkler M, Oelkers W, Diederich S. “ Clinical implications of glucocorticoid metabolismby 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase in target tissues” Eur J Endocrinol 2001;144: 87-97.
11. Kater CE, Biglieri EG “Disorders of steroid 17 α-hydroxylase deficiency” Endocrinol MetabClin North Am 1994; 23:341-357.
12. Ciftci AO, Cahit Taniel F, Senocak ME, Büyükpamukcu N. “Pheochromocytoma in children”J Pediatr Surg 2001;36:447-452.
13. Hernández FC, Sánchez M, Álvarez A, et al, “A five year report on experience in the detectionof pheochromocytoma” Clin Biochem 2000; 33:649-65514. Borrajo Guadarrama E, Gutiérrez Macías A. “ Feocromocitoma” en Tratado de EndocrinologíaPediátrica 3ª ed , Pombo M (Ed.) Díaz de Santos Madrid 2001.
15.Labeling Antihypertensive Agents for Children Current Therapeutic Research ( ExcerptaMedica, inc ) vol 62, nº 4, 2001.

Source: http://www.seep.es/privado/documentos/consenso/cap30.pdf