Libro 1.indb

Allegato 3
Approcci terapeutici:
passato e futuro
La valutazione del rischio cardiovascolare globale ed il ruolo delle dislipide- mie nella sua gestione ha modificato profondamente l’atteggiamento clinico nell’ambito della prevenzione primaria e secondaria delle malattie cardiovasco-lari. In tale ambito è stato ampliamente valutato e dimostrato, tramite studi epi-demiologici e studi di intervento farmacologico, il ruolo patogenetico delle LDL, così come i benefici derivanti da un approccio farmacologico “aggressivo” in gra-do di poratare a target terapeutico i livelli plasmatici di tale classe di lipoproteine plasmatiche. D’altra parte una marcata riduzione dei livelli circolanti di LDL non porta all’az-zeramento del rischio cardiovascolare (ed in alcuni casi esso rimane considerevol-mente alto) così che si rende necessario l’impostazione di strategie terapeutiche aggiuntive. L’epidemiologia fornisce evidenze convincenti del ruolo protettivo che elevati livelli di colesterolemia HDL fornisce nei confronti della malattia ate-rosclerotica, ma ad oggi i meccanismi alla base di questa forte relazione non sono stati del tutto chiariti e le armi farmacologiche a disposizione non sono così nume-rose ed effi caci come quelle che vanno ad agire sulle lipoproteine a bassa densità in termini di riduzione degli eventi.
A sostegno dei precedenti concetti interviene, ad esempio, l’analisi dei dati rac-colti nel corso dello studio PROVE-IT; la riduzione dei livelli di colesterolemia LDL a circa 60 mg/dl ottenuta con la somministrazione di atorvastatina 80 mg/die ha condotto ad una riduzione di morte o eventi cardiovascolari rispetto a pravasta-tina 40 mg/die (che ha permesso di raggiungere una colesterolemia LDL media di 95 mg/dl) signifi cativa ma che lascia ancora un numero cospicuo di pazienti a rischio. Indicazioni analoghe provengono dallo studio HPS, che ha evidenziato un rischio cardiovascolare residuo a 10 anni superiore al 30% nonostante il raggiun-gimento di valori di LDL di circa 70 mg/dl mediante terapia con simvastatina. Da qui il concetto di rischio residuo (Figura 1).
È interessante osservare come gli inibitori dell’HMG CoA-reduttasi siano attual-mente i farmaci più effi caci e maggiormente prescritti in ambito di prevenzione cardiovascolare, ma le precedenti osservazioni devono sicuramente far pensare ALLEGATO 3
che un approccio basato esclusivamente sulla riduzione della colesterolemia LDL, per quanto importante, cominci a mostrare i propri limiti e che si renda necessario pensare ed utilizzare approcci diversi o integrati in modo da massimizzare l’effi-cacia della terapia anti dislipidemica.
In tale ambito, oltre alla recente commercializzazione di ezetimibe, i farmaci at-tivi sul metabolismo del colesterolo HDL ricoprono senz’altro un ruolo di primo piano.
Senza entrare nel dettaglio del metabolismo delle HDL (vedi allegato 2), ricor-deremo alcune delle funzioni fisiologiche svolte da questa classe di lipoproteine plasmatiche:- Rimozione del colesterolo in eccesso dai vasi e dai tessuti periferici e suo tra- sporto al fegato come componente fondamentale del processo antiaterogeno di “trasporto inverso del colesterolo”.
- Preservazione dell’endotelio, promozione della vasodilatazione NO mediata e della produzione di prostaciclina. Inibizione dell’apoptosi delle cellule endo-teliali.
- Riduzione dell’espressione di molecole di adesione che, probabilmente, porta ad effetti anti-infiammatori utili alla stabilizzazione delle placche aterosclero-tiche ricche di lipidi.
- Ridotta espressione del fattore attivante le piastrine ed incremento dell’espres- sione della proteina C attivata che, nel loro complesso, portano ad uno sposta-mento dell’equilibrio verso il sistema fibrinolitico.
- Effetti antiossidanti, in particolare a livello delle LDL, mediati da ApoA-I e da enzimi associati alle HDL quali paroxonasi e glutatione-perossidasi.
Ridotto livelli di colesterolo HDL si associano ad un incremento del rischio di sviluppare malattie cardiovascolari; andando ad analizzare le funzioni delle HDL sopra esposte si possono facilmente individuare le basi biologiche di tale relazio-ne inversa.
I primi ma già chiari dati epidemiologici a tale riguardo risalgono al Framingham Heart Study, nel quale è stato osservato che i soggetti nel quintile più basso di co-lesterolemia HDL (<35 mg/dl) presentavano un rischio di morte cardiovascolare e morte coronarica superiore di tre e quattro volte rispettivamente se paragona-ti ai soggetti nel quintile superiore (>54 mg/dl), ed indipendentemente da altre condizioni quali fumo di sigaretta, pressione arteriosa, peso corporeo, glicemia, colesterolemia totale e consumo di alcolici.
Partendo da questa e successive osservazioni epidemiologiche è stato valutato che, approssimativamente, la riduzione di colesterolemia HDL pari a 1 mg/dl por-ta ad un aumento del rischio relativo, a parità delle altre condizioni, stimabile nel 2-3%.
Una recentissima metanalisi effettuata su di un elevato numero di studi ha confer-mato i dati precedentemente riportati, evidenziando una riduzione del 30% circa della mortalità cardiovascolare per incrementi delle HDL di circa 13 mg/dl (Fi-gure 2 e 3).
È inoltre interessante osservare che l’influenza della colesterolemia HDL non è ALLEGATO 3
caratteristica della sola popolazione caucasica; analisi dei dati provenienti da una metanalisi di studi effettuati in regioni asiatiche e del Pacifico hanno fornito evi-denze sovrapponibili alle precedenti.
È opportuno ricordare che il ruolo protettivo delle HDL (e conseguentemente l’eccesso di rischio in caso di ridotti livelli) permane anche in caso di valori di LDL “nella norma” o, meglio, entro il target terapeutico suggerito per la tipologia di paziente; questa evidenza è stata confermata dal recente studio TNT, nel quale il legame fra colesterolemia HDL e rischio cardiovascolare è rimasto evidente anche in quei soggetti che avevano raggiunto valori di colesterolemia LDL al di sotto dei 70 mg/dl.
Anche modificazioni di tipo qualitativo, oltre che quantitativo, possono condurre ad alterata funzionalità dei processi fisiologici mediati dalle HDL e, di conse-guenza, ad aumento del rischio cardiovascolare. Ad esempio l’analisi dei dati pro-venienti dal “Framingham Offspring Study” ha evidenziato che i soggetti affetti da cardiopatia ischemica presentavano livelli significativamente inferiori di HDL grandi, ricche di colesterolo ed ApoA-I e valori maggiori di HDL piccole e povere in lipidi.
Anche i dati provenienti dallo studio VA-HIT hanno confermato che esiste una correlazione inversa tra i livelli di HDL ricche in colesterolo ed ApoA-I ed eventi coronarici; in particolare è stato evidenziato che la riduzione di 1 mg/dl di HDL grandi e ricche in colesterolo si associava ad un incremento del rischio relativo cardiovascolare di circa il 13%, dopo aggiustamento per i concomitanti fattori di rischio.
In condizioni fisiologiche le HDL sono dotate di attività antinfiammatoria ed an-tiossidante che va a contrastare l’attività pro-aterogena delle LDL; nello specifico sembra che il ruolo delle HDL sia quello di inibire l’ossidazione delle LDL, mo-dificazione attraverso cui questa ultima classe di lipoproteine vede grandemente aumentato il proprio potenziale aterogenico. Quei meccanismi (enzimatici e non enzimatici) che alterano, quindi, la funzionalità delle HDL possono condurre a stati pro-aterogeni.
Fonti non-enzimatiche di alterazione delle HDL possono provenire da ioni metal-lici situati a livello della placca aterosclerotica; numerosi enzimi sono inoltre in grado di modificare la struttura e/o la funzionalità delle HDL, tra cui mieloperos-sidasi secrete dai fagociti, metallo-proteinasi che si ritrovano a livello della placca ateromatosa, chimasi prodotte dalle mast-cellule, e lipasi.
Si può, a titolo di esempio, ricordare che le mieloperossidasi conducono a precoce ossidazione delle HDL, che, di conseguenza, perdono la capacità di recepire cole-sterolo dalla placca ateromatosa.
Altra osservazione interessante è che i processi di glicazione (non enzimatici) sono i più importanti meccanismi di alterazione funzionale delle HDL nei soggetti diabetici (ricordiamo che le HDL glicate vanno più facilmente incontro a mecca-nismi di ossidazione), e potrebbero in parte spiegare l’elevato rischio cardiovasco-lare di tali pazienti anche in occasione di livelli normali di lipidi plasmatici.
Alcuni dati osservazionali su soggetti affetti da sindrome metabolica hanno evi-denziato che le HDL di tali soggetti presenterebbero una ridotta attività antiossi- ALLEGATO 3
dante rispetto ad HDL “normali”, oltre che ad un eccesso di trigliceridi e deple-zione di esteri del colesterolo.
Addirittura alcune osservazioni (da confermare) farebbero supporre che, in al-cune circostanze, le HDL, oltre a perdere il proprio ruolo protettivo nei con-fronti della malattia aterosclerotica, acquisirebbero caratteristiche e potenzialità pro-aterogene.
Un paradigma dell’importanza delle HDL e delle loro alterazioni qualitative e quantitative proviene dallo studio di Tromso, nell’ambito del quale è stata valu-tata la progressione della malattia aterosclerotica a livello carotideo, a distanza di anni, in relazione alla presenza o variazione di un elevato numero di fattori di rischio cardiovascolare, tra cui anche la colesterolemia HDL, che è risultata essere uno dei parametri correlati alla dimensione e composizione della placca (valutata indirettamente attraverso la sua ecogenicità), indipendentemente da altri fattori di rischio o condizioni confondenti.
Nel complesso è stato stimato che un incremento di colesterolemia HDL pari ad una deviazione standard (circa 16 mg/dl) è risultata associata ad una riduzione media della superficie della placca aterosclerotica di 0,93 mm2.
Una recente metanalisi ha valutato la relazione esistente tra le modificazioni dei livelli di LDL e HDL durante la terapia con statine e le dimensioni della placca aterosclerotica; lo studio ha riguardato circa 1.500 soggetti affetti da coronaro-patia documentata arruolati nell’ambito degli studi: ACTIVATE (nel qual è stato utilizzato un farmaco sperimentale, inibitore dell’Acyl-CoA, pactimibe, ma che vedeva la grande maggioranza dei soggetti assumere anche una statina), ASTE-ROID (con rosuvastatina 40 mg/die), CAMELOT (studio condotto su farmaci antipertensivi ma nell’ambito del quale circa il 50% dei soggetti assumeva una statina) e REVERSAL (atorvastatina 80 mg/die o pravastatina 40 mg/die) i ri-sultati hanno evidenziato che la maggiore regressione percentuale della placca aterosclerotica è avvenuta in quei soggetti con maggiore riduzione dei livelli di colesterolemia LDL e maggiore incremento dei valori di HDL (Figura 4).
Un’altra importante metanalisi che ha preso in considerazione il ruolo della cole-sterolemia HDL nello sviluppo della malattia aterosclerotica, ha coinvolto più di 20 studi clinici randomizzati, fra i quali 11 sono studi che hanno previsto valuta-zioni angiografiche, mentre i rimanenti hanno valutato end-point clinici.
In estrema sintesi dunque i risultati hanno evidenziato che la valutazione combi-nata del decremento delle LDL e dell’incremento della HDL fornisce la migliore correlazione con gli end-point sia angiografici che clinici e, conseguentemente, i trattamenti più efficaci sono risultati quelli comprensivi di un approccio mirato ad entrambe le classi di lipoproteine (Figure 5 e 6).
Nonostante questa mole di osservazioni attualmente nessuna linea guida ha in-dicato un valore di colesterolemia HDL quale target terapeutico nell’ambito di interventi farmacologici in prevenzione primaria o secondaria, nonostante esista consenso sul fatto che valori di HDL inferiori ad una determinata soglia conferi-scano un rischio cardiovascolare aggiuntivo.
Oltre a LDL e HDL, numerose pubblicazioni scientifiche evidenziano il ruolo pro-aterogenico di elevati valori di trigliceridemia, anche se, analogamente alle ALLEGATO 3
HDL, anche per questa frazione dei lipidi plasmatici non sono stati definiti valori “ottimali” in relazione al rischio cardiovascolare globale del soggetto. Rimane comunque evidente, soprattutto nella letteratura più recente il ruolo dei livelli plasmatici di trigliceridi quali fattori di rischio indipendente per malattie cardio-vascolari (Figure 7 e 8).
Il miglior approccio farmacologico al paziente dislipidemico risulterebbe essere, quindi, quello che permette di ottenere benefici su tutti e tre i precedenti parametri lipidici; osservando l’efficacia delle terapie ipolipemizzanti attualmente disponi-bili risulta che, al fine di ottenere risultati significativi, si renda necessario, a volte, impostare una terapia di associazione.
Nel corso degli anni passati la terapia di associazione fra statine e derivati dell’aci-do fibrico erano molto frequentemente utilizzate, con buoni risultati terapeutici; tuttavia al giorno d’oggi, in seguito ad una serie di eventi avversi, viene prescrit-ta sostanzialmente sotto controllo specialistico. Analizzando i dati disponibili in letteratura, si evidenzia che anche l’associazione statina + acido nicotinico possa offrire buoni risultati in termini di riduzione di LDL e trigliceridi ed incremento delle HDL.
Farmaci che influenzano le hdl
statine, fibrati, acido nicotinico, inibitori CETP
STATINE
Le statine conducono ad un incremento modesto dei valori di HDL, che, in rare
circostanze, può raggiungere il 16%, come nello studio ASAP. Nella recente me-
tanalisi “Voyager” effettuata su numerosi studi di intervento con rosuvastina, sim-
vastatina o pravastatina l’incremento di HDL è stato progressivo all’aumentare
della dose, con rosuvastatina dimostratasi la più efficace; tuttavia tali incrementi
sono stati limitati a valori inferiori al 10%.
Questi risultati sono in linea con quanto osservato nella recente review da parte di
McTaggart e Jones.
I meccanismi alla base dell’effetto delle statine sulle HDL non sono del tutto chia-
ri. Tuttavia, fin dalle prime osservazioni che hanno utilizzato una determinazione
dell’attività endogena di CETP è chiaro che le statine attenuano il trasferimento
CETP mediato di esteri del colesterolo alle lipoproteine contenenti ApoB, in par-
te attraverso riduzione della massa plasmatica di CETP ed in parte riducendo il
numero di lipoproteine contenenti ApoB (VLDL e LDL). Le statine inoltre sem-
brano aumentare la produzione epatica di Apo A-I in una misura inferiore al 10%
e sembrano ridurre l’attività della lipasi epatica. Nel complesso tali modificazioni
inducono l’incremento di HDL , che migrano in zona alfa, ricche in esteri del
colesterolo; da notare che il deficit di tali lipoproteine costituisce la principale alterazione delle HDL osservata in soggetti con coronaropatia che presentano ri-dotti livelli di HDL.
A causa della significativa riduzione di tutta la cascata delle lipoproteine conte-nenti Apo-B è difficile valutare l’entità dell’effetto dell’incremento delle HDL sulla riduzione del rischio cardiovascolare in soggetti trattati con statine. Tuttavia ALLEGATO 3
la riduzione della colesterolemia LDL in soggetti con ridotti valori di HDL riduce significativamente il rischio cardiovascolare.
Ad esempio negli studi 4S, CARE e LIPID la riduzione del rischio con statine in soggetti con bassi livelli di colesterolo HDL è risultata simile a pazienti con valori normali di HDL; inoltre soggetti, nello studio 4S, con elevate LDL, basse HDL ed elevati trigliceridi presentavano un aumentato rischio di eventi cardiovascolari ed hanno avuto un maggiore benefico dalla terapia statinica rispetto a coloro con solo incremento delle LDL.
Lo studio AFCAPS/TexCAPS ha specificamente arruolato soggetti con basse HDL e/o LDL aumentate. Nel corso di questo studio lovastatina ha aumentato i livelli di HDL del 6%. In soggetti con valori basali di HDL inferiori a 40 mg/dl si è osservata una riduzione del rischio cardiovascolare pari a 3 volte rispetto a co-loro con HDL superiori a 40 mg/dl. In uno studio angiografico con fluvastatina si è osservata, inoltre, una riduzione della progressione delle lesioni aterosclerotiche in soggetti con basse HDL. Nel complesso questi dati suggeriscono che:1) L’aumento delle HDL mediato dalla terapia con statine implica modificazioni metaboliche che favoriscono la normalizzazione delle HDL attraverso l’incre-mento di HDL2 grandi e ricche di ApoAI.
2) Il grado di incremento delle HDL dipende da molte variabili, tra cui la statina utilizzata, la dose utilizzata, i livelli basali di trigliceridi.
3) Questi cambiamenti biochimici portano a benefici clinici.
Infine sono disponibili alcune iniziali evidenze che le statine possano correggere in parte l’alterata funzionalità di quelle HDL che possono essere isolate in corso di dislipidemia associata a condizioni pro-infiammatorie.
I fibrati, ligandi dei PPARα con moderata affinità di legame, differiscono signi- ficativamente nella loro affinità relativa per ogni isoforma di PPAR e, allo stesso modo, differiscono nel loro potenziale di modulare il profilo lipidico pro-atero-geno riducendo la trigliceridemia (fino al 50%) e incrementando i livelli di HDL (tipicamente del 10%). Molti meccanismi sembrano coinvolti in tali processi, tra cui la stimolazione della produzione di ApoAI e ApoAII, anche se questo meccanismo sembra essere com-pensato in larga parte da un aumentato catabolismo. Un ulteriore effetto attraverso il quale i fibrati possono incrementare le HDL è un aumento dell’efflusso di cole-sterolo dai macrofagi regolando verso l’alto l’espressione di ABCA1 e SR-B1.
Infine essi inducono l’espressione di LPL, che aumenta la lipolisi delle VLDL, le quali rilasciano frammenti di superficie alle HDL, processo che può essere ulte-riormente promosso dalla riduzione della produzione epatica di ApoC-III mediata dai fibrati.
Quindi a differenza delle statine, l’incremento di HDL mediato dai fibrati si ma-nifesta preferenzialmente con un incremento di HDL contenenti sia ApoAI che ApoAII.
In corso di terapia con fibrati è osservabile, inoltre, una modesta riduzione di co- ALLEGATO 3
lesterolo LDL ed ApoB, ma l’entità di tale effetto varia da molecola a molecola ed è in gran parte dipendente dalla trigliceridemia basale.
I benefici della terapia con fibrati sono illustrati da 4 studi prospettici, randomiz-zati, controllati vs placebo (Figura 9). Nel “Diabetes Atherosclerosis Intervention Study” (DAIS) 418 soggetti con diabete tipo 2, alterazioni lipidiche lievi e almeno una lesione coronarica visibile sono stati randomizzati ad assumere fenofibrato micronizzato o placebo. I soggetti randomizzati a fenofibrato hanno dimostrato cambiamenti significativi del profilo lipidico, se comparati ai soggetti assegnati a placebo (p<0,001). Il gruppo assegnato a fenofibrato ha evidenziato inoltre un ri-dotto incremento percentuale della stenosi, una minore riduzione del lume vasale ed una piu piccola riduzione del lume medio segmentario (non significativa) se comparata al placebo. Queste evidenze hanno indicato che il fenofibrato riduce la progressione dell’aterosclerosi coronarica in soggetti con cardiopatia ischemica e diabete tipo 2.
Nell’ambito dello studio DAIS il passaggio da LDL piccole e dense a LDL più grandi osservato con l’utilizzo di fenofibrato sembra aver apportato un significati-vo contributo in termini di risposta clinica.
Nell’“Helsinki Heart Study” effettuato su 4.081 soggetti con colesterolo non HDL >200 mg/dl senza storia di coronaropatia, gemfibrozil (1.200 mg/die) ha portato ad un incremento delle HDL dell’11%, ha ridotto la trigliceridemia del 35% e ha ridotto la colesterolemia LDL dell’11%, rispetto al placebo, dopo 5 anni. Gli eventi coronarici maggiori sono stati ridotti del 34% e questi benefici clinici sono stati in parte attribuiti al rialzo della colesterolemia HDL.
Nello studio VA-HIT condotto su 2.531 soggetti con coronaropatia nota, basse HDL (32 mg/dl in media), trigliceridi lievemente aumentati (161 mg/dl in media) e valori intermedi di colesterolemia LDL (111 mg/dl in media), gemfibrozil alla dose di 1.200 mg/die hanno condotto ad un incremento delle HDL del 6%, hanno ridotto la trigliceridemia del 31% e non hanno prodotto effetti avvertibili sulle LDL. Gli eventi coronarici maggiori sono stati ridotti del 22% rispetto al place-bo. Le modificazioni delle HDL, ed in particolare a carico delle HDL3, si sono dimostrate associate alla riduzione di eventi coronarici, mentre la riduzione di trigliceridi e LDL non lo sono state.
Ad ulteriore supporto del benefico clinico prodotto dalla terapia con fibrati i dati di una recente metanalisi di 53 studi hanno dimostrato una riduzione del rischio di eventi coronarici del 25%. Infine nel recente studio “Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes” (FIELD) l’effetto di fenofibrato (200 mg/die) sugli eventi cardiovascolari in 2.131 soggetti con storia di malattia cardiovascolare ed in 7.664 senza storia di malattia coronarica è stato valutato in un periodo di 5 anni. Il fenofibrato non ha ridotto significativamente l’end-point primario composito (coronaropatia, morte e IMA non fatale); tuttavia è stata osservata una riduzione dell’11% del rischio relativo dell’endpoint primario, che ha compreso una ridu-zione del 24% di IMA non fatale. Inoltre è stata osservata una riduzione signifi-cativa degli eventi cardiovascolari dell’11%. Una più alta percentuale di terapia statinica all’attacco nei soggetti assegnati a placebo potrebbe aver mascherato un ulteriore beneficio della terapia con fibrati. È da ricordare che si è assistito ad un ALLEGATO 3
aumentato numero di eventi avversi, tra cui neoplasie e pancreatiti, nel braccio assegnato a fenofibrato.
I dati disponibili sull’incremento delle HDL mediante l’utilizzo di fibrati possono essere riassunti come segue: 1) come classe di farmaci i fibrati inducono incremento delle HDL in misura va- riabile da individuo a individuo e da molecola a molecola, ma che tipicamente si assesta fra il 5 ed il 10%; 2) i fibrati inducono sia un incremento della produzione che del catabolismo di ApoAI e ApoAII, con un risultato netto di minime modificazioni delle concen-trazioni plasmatiche; 3) i fibrati portano ad un incremento preferenziale delle HDL contenenti sia Apo- 4) l’effetto sull’incremento del colesterolo HDL riflette in gran parte l’effetto ipotrigliceridemizzante in fase pre e postprandiale.
Infine non si può escludere la possibilità che gli effetti antinfiammatori dei fibrati possano favorire effetti benefici a livello del metabolismo delle HDL in soggetti dislipidemici con attivazione di processi infiammatori sistemici.
ACIDO NICOTINICO Fra i farmaci attualmente disponibili con efficacia sulle HDL l’acido nicotinico (Acido nicotinico, vitamina B3) è il più efficace, portando ad un incremento della colesterolemia HDL fino al 30%. L’acido nicotinico è un farmaco che agisce ad ampio spettro” sul metabolismo lipidico, dal momento che riduce anche i livelli di colesterolo LDL ed Lp(a) (fino al 25%) ed in egual misura delle lipoproteine ricche in trigliceridi (VLDL e chilomicroni).
La tollerabilità può rappresentare un problema nell’utilizzo clinico dell’acido ni-cotinico; infatti effetti collaterali importanti sono frequenti con l’utilizzo di for-mulazioni a rilascio immediato, tra cui alterazioni del metabolismo glucidico e tossicità epatica. Questi effetti collaterali possono essere superati con l’utilizzo di formulazioni a rilascio controllato e le formulazioni a rilascio immediato dovrebbero essere evi-tate. Il flushing è un ulteriore effetto avverso e probabilmente quello di maggior impatto per il paziente, si evidenzia in un elevato numero di soggetti (fino al 70-80%), ma anche questo può essere attenuato dall’utilizzo di formulazioni a lento rilascio.
Sono attualmente in sviluppo analoghi dell’acido nicotinico con una elevata affi-nità per il recettore nicotinico e con un ridotto profilo vasodilatatore, così come l’associazione di acido nicotinico con specifici inibitori dei meccanismi di vaso-dilatazione mediati della acido nicotinico. Di recente è stato introdotto in terapia l’associazione tra acido nicotinico e laro-piprant. Questa associazione si pone l’obiettivo di ridurre in modo marcato il flushing da acido nicotinico permettendo il raggiungimento delle dosi terapeuticamente effi-caci (2 grammi die) dello stesso senza ridurne l’effetto sui lipidi. ALLEGATO 3
Laropiprant blocca l’azione di flushing in modo selettivo interferendo con il re-cettore per la prostaglandina a livello vascolare, il meccanismo attraverso il quale viene mediato il flushing da acido nicotinico. I primi risultati clinici sono inco-raggianti e gli studi HPS Thrive e HIGH AIM forniranno indicazioni definitive sull’efficacia nella riduzione degli eventi cardiovascolari. Tre meccanismi sembrano contribuire all’effetto della acido nicotinico sulla cole-sterolemia HDL. Il primo meccanismo verte sulla capacità della acido nicotinico di inibire la lipolisi nel tessuto adiposo mediante inibizione di una lipasi. Questo effetto antilipolitico coinvolge la riduzione del cAMP nel tessuto adiposo attraverso recettori accoppiati alle proteine G che mediano l’inibizione dell’adenilato ciclasi.
Nell’uomo il recettore HM74 è stato identificato quale recettore dell’acido nico-tinico. La modulazione della cascata di segnalazione intracellulare successiva al legame al recettore dell’acido nicotinico porta ad una ridotta lipolisi e, quindi, ad una riduzione dei livelli circolanti di acidi grassi non esterificati, il principale substrato epatico per la sintesi di trigliceridi. Considerato che i trigliceridi sono immessi nelle VLDL nascenti e secreti in cir-colo, acido nicotinico porta alla riduzione dei trigliceridi contenuti nelle VLDL; come immediata conseguenza la deplezione di esteri del colesterolo dalle HDL mediata dalla CETP risulta attenuata, riflettendo una marcata riduzione di numero di particelle ad alta affinità accettrici di esteri del colesterolo dalle HDL. In sog-getti con ridotti livelli di HDL e ipertrigliceridemia moderata o grave, l’azione ipotrigliceridemizzante dell’acido nicotinico favorisce la ritenzione di esteri del colesterolo a livello delle HDL con normalizzazione del contenuto in lipidi neutri, e porta all’ingrandimento delle HDL con uno spostamento verso HDL ricche di ApoAI, ricche in esteri del colesterolo; questo incremento di apporto di lipidi verso ApoAI favorisce la permanenza in circolo delle HDL, incrementandone in effetti i livelli plasmatici.
Un secondo meccanismo che può contribuire, in misura minore, all’effetto dell’acido nicotinico sui livelli di colesterolo HDL implica l’aumento dell’efflus-so di colesterolo dai macrofagi alle HDL attraverso i trasportatori di membrana ABCA1. Se questo meccanismo possa contribuire alla deplezione di colesterolo dalla placca aterosclerotica rimane puramente speculativo. Il terzo meccanismo sembra essere correlato alla capacità dell’acido nicotinico di ridurre l’uptake di HDl da parte del fegato, che favorisce l’ulteriore lipidazione di ApoAI.
Molti studi clinici hanno dimostrato i benefici dell’acido nicotinico in termini di riduzione del rischio cardiovascolare. Per esempio il “Coronary Drug Project” ha valutato l’effetto di 5 terapie ipolipemizzanti sulla mortalità totale in 8.341 soggetti con pregresso infato. Il follow-up a lungo termine ha dimostrato che la monotera-pia con acido nicotinico ha ridotto la mortalità totale dell’11% rispetto al placebo. Altri studi hanno valutato i benefici di acido nicotinico combinata con altre terapie ipolipemizzanti. I benefici clinici della combinazione di acido nicotinico con una statina sono stati dimostrati al meglio dai risultati dello studio “HDL-Atherosclero-sis Treatment Study” (HATS) e dallo studio “Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 2” (ARBITER). Nello studio HATS la frequenza di un primo evento cardiovascolare fra soggetti ALLEGATO 3
con storia di coronaropatia dopo 3 anni di trattamento è stata pari al 3% nel grup-po acido nicotinico+simvastatina contro il 24% del gruppo placebo. Nello studio ARBITER2 l’aggiunta di acido nicotinico ad una preesistente terapia con statina in soggetti con coronaropatia e HDL basse ha portato al rallentamento della pro-gressione dello spessore medio-intimale carotideo.
Una meta analisi di questi dati in forma combinata (effetto su LDL aggiunto all’effetto sulle HDL) appare indicare come il beneficio che si ottiene sia additivo, quantomeno a livello della stenosi coronarica (Figure 5 e 6).
La combinazione tra acido nicotinico e fibrati ha condotto ad effetti positivi, come dimostrato da uno studio randomizzato (Armed Forces Regression Study [AFREGS]) in cui soggetti con coronaropatia e basse HDL hanno ricevuto una terpia associata con gemfibrozil, acido nicotinico e colestiramina, o placebo. Dopo 30 mesi l’endpoint composito cardiovascolare ha raggiunto il 26% nel gruppo pla-cebo ed il 23% nel gruppo in trattamento.
Per riassumere, acido nicotinico in formulazione a rilascio prolungato mostra un soddisfacente profilo di sicurezza ed esplica azioni benefiche ad ampio spettro sul profilo lipidico, riducendo i trigliceridi, LDL e Lp(a), e contemporaneamente incrementando i livelli di HDL e ApoAI. I principali meccanismi prevedono l’incremento della produzione di ApoAI, ri-duzione dell’attività di CETP con ritenzione di esteri del colesterolo nelle HDL (dovuta in parte alla riduzione della produzione di VLDL da parte del fegato), modifica del profilo delle HDL in circolo verso particelle più grandi, ricche in lipidi, e parziale normalizzazione delle alterazioni del cotenuto lipidico e proteico della HDL osservabile nei soggetti dislipidemici. Nell’insieme queste modificazioni esercitano un effetto benefico in soggetti ad alto rischio in termini di modificazione della placca aterosclerotica e di eventi clinici.
INIBITORI CETP (Figura 10)Nel corso degli ultimi anni sono stati presi in considerazione una serie di interventi farmacologici atti ad incrementare i valori plasmatici di HDL, il più interessante sembrava essere quello basato sull’utilizzo degli inibitori della cholesterol ester transfer protein (CETP) in particolare il torcetrapib, tuttavia, a fronte di un in-cremento sostanziale dei valori di colesterolemia HDL si è osservato anche un incremento della mortalità totale e cardiovascolare, tanto da rendere necessaria la sospensione dello studio; altri risultati, coerentemente con la precedente osserva-zione, hanno evidenziato un incremento dello spessore medio-intimale in corso di terapia con torcetrapib. Nonostante il meccanismo di tale effetto avverso osservato in seguito al tratta-mento con torcetrapib non sia ancora stato del tutto chiarito, è probabile che esso sia legato a caratteristiche specifiche di questa molecola e non all’inibizione della CETP o all’aumento delle HDL. È opportuno sottolineare che ulteriori molecole sviluppate quali anacetrapib e JTT-705 non sembrano mostrare alcuni degli ef-fetti indesiderati mostrati da torcetrapib (in particolare l’incremento pressorio), è quindi opportuno verificare con attenzione gli sviluppi delle indagini cliniche in questa area.
ALLEGATO 3
Terapie future basate sulle hdl (Figura 11)
FOSFOLIPIDI
I liposomi costituiti da fosfolipidi possono aumentare il flusso inverso del coleste-
rolo accogliendo dalle membrane cellulari.
L’interazione dei liposomi con le HDL crea una particella povera in colesterolo,
ricca in fosfolipidi che si ritiene abbia una grande capacità di far effluire il coleste-
rolo. In modelli animali questi liposomi aumentano la trascrizione della APOAI e
producono una serie di eventi antinfiammatori quali l’inibizione della migrazione
dei monociti. Nell’uomo la somministrazione di fosfolipidi aumenta i livelli di
colesterolo HDL e di APO AI sino al 10-18% in due settimane.
È comunque da valutare con attenzione in ulteriori studi la possibile utilità di
questo approccio con aprticolare attenzione al tipo di paziente che ne può bene-
ficiare.
HDL RICOSTITUITELe HDL ricostituite non solo inducono un trasporto inverso del colesterolo attra-verso dell’efflusso ma inibiscono anche modificazioni pro infiammatorie quali ad esempio l’espressione di proteine di adesione a livello endoteliale ed inibisco-no inoltre l’aggregazione piastrinica. L’infusione di HDL ricostituite in modelli animali riduce la dimensione dell’ateroma in modo marcato, le dimensioni delle particelle paiono di grande rilevanza per indurre questo effetto. In pazienti trattati con una infusione intravenosa di HDL ricostituite si è evidenziato un aumento significativo di HDL compreso tra il 70 e 220% con una normalizzazione della vasodilatazione endotelio-mediata dovuta ad un aumento della disponibilità di NO. Dal punto di vista teorico dunque queste attività rendono le HDL ricostituite un agente ideale per la terapia nei pazienti con sindrome coronaria acuta. Infatti la infusione di HDL ricostituite in pazienti con sindrome coronaria acuta è stata associata con una riduzione del volume dell’ateroma e ad un miglioramento della qualità della placca che appare essere meno prona a fissurazioni. Un trial con end point hard è necessario per poter concludere positivamente questa esperienza.
PEPTIDI APO AI MIMETICICome detto in precedenza l’APO AI si trova essenzialmente in tutte le particelle HDL e rappresenta dunque una grande parte della porzione proteica delle lipopro-teine stesse.
In modelli in vitro ed in vivo nell’animale, un peptide mimetico stabile per som-ministrazione orale, D4F, ha ridotto la dimensione della placca del 40% e il con-tenuto della stessa al 70% in placche in rapida evoluzione ma non su placche già stabilizzate. Quindi malgrado il D4F abbia dei benefici potenziali riduzioni consistenti nelle placche non sono state ancora evidenziati. APO AI MILANOSoggetti portatori dell’APO1 Milano sono caratterizzati da bassi livelli di HDL e da un rischio di malattia cardiovascolare non aumentato. La somministrazione di APO1 Milano ricombinante nell’animale, topo o coniglio, ha portato a risultati ALLEGATO 3
molto favorevoli con una riduzione molto marcata delle placche e modificazioni favorevoli delle loro composizioni con riduzione dei lipidi e dei macrofagi. I mec-canismi specifici attraverso i quali l’APO AI Milano svolge questi effetti non sono del tutto chiari e rimane ancora da verificare se la APO AI Milano di per sé sia meglio della APO A1; pur tuttavia rimane il fatto che i sieri di soggetti portatori dell’APO AI Milano hanno un’efficacia di efflusso cellulare dalle cellule superio-re a quello di controlli. Infine in uno studio clinico randomizzato l’infusione di APO AI Milano comples-sata a fosfolipidi in individui con sindrome coronaria acuta ha dimostrato una regressione significativa della arteriosclerosi coronarica valutata all’IVUS. Ovviamente l’infusione limita molto l’applicabilità generale di questo approccio pur tuttavia rimane di grande interesse la dimostrazione di una rapida regressione delle lesioni e loro stabilizzazione. Studi ulteriori sono ovviamente necessari per potere comprendere al meglio la potenzialità clinica di questa apolipoproteina.
Altri potenziali approcci terapeutici
Molti approcci terapeutici sono stati valutati, tra questi basta citarne alcuni quali
ad esempio agonisti PPAR alfa e gamma che non solo aumentano le HDL ma an-
che potrebbero portare benefici da un punto di vista cardiovascolare.
Il primo di questa classe è stato Muraglitazar, che aumentava le HDL sino al 20%
circa, tuttavia nel 2005 questo composto è stato ritirato a causa di un aumento del-
la mortalità per eccessi di eventi cardiovascolari nel gruppo trattato; nel 2006 lo
sviluppo di un altro composto tesaglitazar è stato interrotto ancora per un rapporto
beneficio/rischio non accettabile. Ulteriori potenziali terapie per ridurre le HDL
riguardano l’inibizione della lipasi epatica, endoteliale o del recettore SRB1.
Per tutti questi target esiste un razionale teorico molto rilevante e pur tuttavia non
esistono al momento evidenze chiare che possano portare a breve termine ad un
beneficio.
Anche la modulazione delle proteine ABCA1 e ABCG1 che sono trasportatori del
colesterolo che rientrano nelle prime fasi del trasporto inverso dello stesso. Queste
proteine sono regolate primariamente dai recettori X del fegato LXR che sono dei
fattori di trascrizione nucleare e che sono coinvolti in una serie di altri passaggi
correlati con i lipidi quali per esempio l’assorbimento del colesterolo a livello
intestinale, la lipogenesi e la sintesi degli acidi biliari.
In particolare trattamenti con agonisti selettivi delle LXR hanno mostrato un au-
mento fino al 50% circa delle HDL senza effetti sui trigliceridi e una riduzione
dell’aterosclerosi in modelli animali.
Infine il sistema degli endocannabinoidi ha mostrato intersanti risultati per quanto
riguarda la resistenza all’insulina e alla dislipidemia. Rimonabant infatti aumenta
i livelli di HDL sino all’8% e riduce i trigliceridi del 13%. Come tutti sappiamo
rimonabant è stato bloccato nella sua commercializzazione ed al momento non
sono disponibili altre molecole in questa classe. Rimane interessante ipotizzare
lo sviluppo di agonisti selettivi a livello epatico che non abbiamo affinità per il
ALLEGATO 3
sistema nervoso centrale per evitare gli effetti avversi che hanno bloccato la com-mercializzazione di rimonabant.
In conclusione, nonostante le evidenze cliniche a favore di una terapia delle HDL non abbiano ancora raggiunto la significatività osservata per le LDL, i risultati osservazionali e degli studi di intervento ad oggi disponibili suggeriscono che questa strategia terapeutica possa essere intrapresa sia con i farmaci oggi disponi-bili, anche se di efficacia limitata, sia, auspicabilmente in tempi brevi, con nuovi farmaci la cui efficacia possa permettere di beneficiare appieno delle proprietà protettive e antiaterosclerotiche delle HDL. Bibliografia consigliata
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Source: http://www.sitecs.it/OldWebsite/ConsensusHDL/consensusHDL-all3.pdf