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Diário Oficial
REPÚBLICA FEDERATIVA DO
Imprensa Nacional
BRASÍLIA - DF
. Nº 165 – DOU de 27/08/10 – p. 55 – seção 1
Ministério da Saúde
SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
CONSULTA PÚBLICA No- 33, DE 26 DE AGOSTO DE 2010
O Secretário de Atenção à Saúde, no uso de suas atribuições, Considerando a importância do papel que desempenham os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para a melhoria da qualidade da atenção à saúde, para a prescrição segura e eficaz, para a atualização e democratização do conhecimento, para a melhoria da qualidade da informação prestada aos doentes e para a melhoria dos processos gerenciais dos programas assistenciais; Considerando a necessidade de se estabelecer critérios de diagnóstico e tratamento de enfermidades, e, observando ética e tecnicamente a prescrição médica, promover o uso racional dos medicamentos para o tratamento de doenças por meio de regulamentação de indicações e esquemas terapêuticos; Considerando que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas são resultado de consenso técnico-científico e são formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia; Considerando a necessidade de estabelecer mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz; Considerando a necessidade de se promover ampla discussão desses Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a participação efetiva, na sua formulação, da comunidade técnico-científica, associações médicas, profissionais da saúde, associações de pacientes, usuários e gestores do Sistema Único de Saúde (SUS) e da população em geral; Considerando a necessidade de estabelecer o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Síndrome de Ovários Policísticos e Hirsutismo; e Considerando a Portaria SAS/MS nº 375, de 10 de novembro de 2009, que aprova o roteiro a ser utilizado na elaboração de PCDT, no âmbito da Secretaria de Atenção à Saúde - SAS, resolve: Art. 1º - Submeter à Consulta Pública o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - SÍNDROME DE OVÁRIOS POLICÍSTICOS E HIRSUTISMO, constante do Anexo deste Ato. Parágrafo único. O Protocolo, de que trata este Artigo, encontra-se disponível, também, no sítio: www.saude.gov.br/sas - legislação. Art. 2º - Estabelecer o prazo de 30 (trinta) dias a contar da data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas sugestões, devidamente fundamentadas, relativas ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de que trata o Artigo 1º desta Consulta Pública. § 1º - As sugestões devem ser encaminhadas, exclusivamente, para o seguinte endereço eletrônico: [email protected], especificando o número da Consulta Pública e o nome do Protocolo no título da mensagem; § 2º - As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas em: I. Estudos Clínicos de fase III - realizados no Brasil ou exterior; e II. Meta-análises de Ensaios Clínicos. Art. 3º - Determinar que a Secretaria de Atenção à Saúde-Departamento de Atenção Especializada coordene a avaliação das proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetido à Consulta Pública, para que, findo o prazo estabelecido no Artigo 2º deste Ato, seja aprovado e publicado, passando a vigorar em todo o território nacional. Parágrafo único. O novo Protocolo passará a vigorar em todo o território nacional após a devida aprovação e publicação por meio de Portaria específica. Art. 4º - Esta Consulta Pública entra em vigor na data de sua publicação. ALBERTO BELTRAME ANEXO Protocolo Clínico e Diretrizes TerapêuticasSíndrome de Ovários Policísticos e Hirsutismo 1. Metodologia de busca da Literatura Foi consultada a base de dados Medline/Pubmed e EMBASE em 01/02/2010. Considerando-se a quantidade de artigos disponíveis, a estratégia de busca sistematizada restringiu-se a meta-análises e ensaios clínicos randomizados. As estratégias de busca foram as seguintes: EMBASE 'polycystic ovary disease' AND (goserelin OR leuprorelin OR 'nafarelin acetate' OR nafarelin OR triptorelin) Limits: Human, Cochrane Review, Controlled Clinical Trial, Meta Analysis, Randomized Controlled Trial, Systematic Review MEDLINE/PUBMED Polycystic Ovary Syndrome AND Treatment Limits: Human, Meta-Analysis Polycystic Ovary Syndrome AND (Gonadotropin-Releasing Hormone OR Buserelin OR Goserelin OR Leuprolide OR Nafarelin OR Triptorelin) Limits: Human, Meta-Analysis, Randomized controlled trial Na pesquisa de meta-análises a respeito do tratamento da síndrome dos ovários policísticos foram encontradas, no Pubmed, 32 publicações que tiveram seus resumos avaliados. Foram excluídas da análise 12 publicações, por se tratarem de análises a respeito de infertilidade, que não é abordada neste Protocolo. Outras 4 publicações foram excluídas por não estudarem os desfechos de interesse, duas por terem publicação posterior de atualização, uma por estudar intervenção não relevante (acupuntura), uma por não incluir pacientes com síndrome de ovários policísticos, uma por ser modelo animal. Na pesquisa a respeito dos análogos no GNRH do Embase, foram encontradas 61 referências e no Medline/Pubmed foram encontradas 59 referências. Cruzando-se as duas pesquisas observou-se que 17 referências se repetiam em ambas as buscas. Desta forma totalizaram 103 referências que tiveram os resumos avaliados. Por se tratarem de infertilidade, que não será abordado neste protocolo, 55 referências foram excluídas com base nos resumos. Outras 20 referências foram excluídas com base exclusivamente nos resumos, por motivo de idioma (1 artigo em chinês) ou por não avaliarem desfechos clínicos de interesse: ciclos menstruais, hirsutismo e acne ou obesidade. Dos 28 estudos restantes, 2 não foram localizados na integra. Dos 26 estudos avaliados na íntegra, um foi excluído por tratar-se de artigo de revisão, 4 excluídos por não avaliarem nenhum desfecho clínico. 2. Introdução A síndrome de ovários policísticos (SOP) pode ser clinicamente suspeitada frente a manifestações de hiperandrogenismo (hirsutismo, acne, alopecia) e ciclos menstruais irregulares. Sua prevalência em mulheres em idade reprodutiva varia de 4% a 6,8%.(1-3) Padrão familiar ocorre em alguns casos sugerindo um componente genético da doença. Em uma série de 29 pacientes,(4) 55% dos irmãos das pacientes apresentaram critérios para SOP ou padrão precoce masculino de calvície enquanto que apenas 13% dos irmãos do grupo controle. Os resultados desta análise suportam a hipótese de uma herança autossômica dominante. Além de irregularidades menstruais e hiperandrogenismo, mulheres com SOP podem também apresentar anormalidades hipotálamo-hipofisárias, aparência policística dos ovários em ultrassonografia pélvica, obesidade e resistência insulínica.(5) Várias são as anormalidades menstruais que podem ocorrer, decorrentes do quadro de oligo ou anovulação. O mais comum é a presença de oligoamenorreia ou amenorreia. A maioria das mulheres hiperandrogênicas apresenta quantidades adequadas de estrogênios, embora secretados de forma acíclica, e deficiência na secreção de progesterona. Estas alterações hormonais levam a um estímulo mitogênico constante ao endométrio podendo causar hiperplasia endometrial, sangramento intermitente e disfuncional (sangramento menstrual frequente ou anormalmente abundante tipicamente associado a anovulação).(5) Como é de se esperar, devido a estimulação mitogênica constante que sofre, a SOP é responsável pela maior parte das neoplasias de endométrio que ocorre em mulheres jovens com uma chance 3 vezes maior de desenvolver neoplasia de endométrio do que a população em geral.(6) Algumas mulheres com SOP apresentam amenorreia prolongada associada à atrofia endometrial. Níveis elevados de androgênios endógenos parecem levar à atrofia endometrial em um subgrupo de pacientes.(5) Os distúrbios menstruais da SOP classicamente iniciam na peri-puberdade. Mulheres afetadas apresentam menarca normal ou levemente retardada seguida por ciclos irregulares. Algumas mulheres iniciam com ciclos regulares evoluindo para irregularidade associada a ganho de peso. Mulheres obesas podem apresentar uma melhora na regularidade dos ciclos com pequenas perdas de peso, provavelmente associado a uma melhora na sensibilidade à insulina.(5,7) O hiperandrogenismo, outra característica que define SOP, pode manifestar-se por hirsutismo, acne, alopecia mas não costuma estar associado a sinais de virilização (aumento da massa muscular, voz grossa e aumento do clitóris).(8) O hirsutismo é definido como aumento da quantidade de pelos com uma distribuição masculina comumente observada sobre os lábios, no mento, em torno dos mamilos e ao longo da linha alba em abdômen inferior.(8) SOP e hirsutismo idiopático - uma situação clínica em que ocorre utilização periférica aumentada dos androgênios circulantes em concentrações normais, levando a um quadro de hirsutismo isolado e ausência de irregularidades menstruais – são responsáveis pela quase totalidade dos casos de hirsutismo.(8,9) Ressalta-se o fato de que o hirsutismo não é um problema puramente cosmético, dado que em mais da metade das vezes resulta de uma alteração hormonal que leva a níveis elevados de androgênios.(8) A diferenciação de hirsutismo e de hipertricose é de grande importância por apresentarem etiologias e condutas distintos. Hipertricose referese quantidades aumentadas de pelos em regiões não dependentes de hormônios como nos antebraços e pernas, geralmente com um pelo fino. Esta situação não se associa a desbalanço de hormônios sexuais, mas com hereditariedade, medicações, inanição ou excesso de glicocorticóides.(9) Muitas mulheres com SOP apresentam anormalidades no eixo reprodutivo hipotálamo-hipofisário. Mulheres com SOP apresentam níveis elevados de LH e da frequência e amplitude dos pulsos de LH.(10) A concentração de FSH pode ser normal ou diminuída, levando a um aumento da relação LH/FSH. Algumas mulheres hiperandrogênicas apresentam elevações moderadas dos níveis de prolactina, possivelmente associado ao estímulo hipofisário promovido pelos estrogênios secretados de forma acíclica.(11) Além disso, a hiperprolactinemia per se está associada ao aumento de androgênios adrenais.(12) A morfologia ovariana é típica: ovário aumentado, policístico, com uma cápsula espessada esbranquiçada. Histologicamente observa-se um córtex espessado e esclerótico. À ultrassonografia transvaginal de alta freqüência, tais achados podem ser observados de maneira não invasiva. Entre 80% e 100% das mulheres com SOP apresentam achados ultrassonográficos típicos.(5) Tais achados são, entretanto, encontrados em uma série de outras situações: - 92% das mulheres com hirsutismo idiopático;(13) - 87% das mulheres com oligomenorréia;(13) - 82% das mulheres pre-menopáusicas com diabete melito tipo 2;(14) - 83% das mulheres com hiperplasia adrenal congênita;(15) - 40% das mulheres com história de diabete melito gestacional;(16) - 26% das mulheres com amenorreia;(13) - 3% de mulheres normais.(17) Desta forma o padrão morfológico do ovário não é nem necessário nem suficiente para o diagnóstico. Mulheres com SOP apresentam infertilidade, mas a ocorrência de ovulações esparsas é bem documentada e pode levar a gestações.5 Ocorre, ainda maior incidência de abortamentos precoces.(18) Embora não haja estudos controlados que determinem a incidência de obesidade em pacientes com SOP, autores estimam que pelo menos 50% das pacientes sejam obesas.(5) Embora a resistência insulínica e hiperinsulinemia compensatória sejam mais freqüentes em pacientes obesas, podem ocorrer também em mulheres de peso normal.(19) A relação entre androgênios e hiperinsulinemia não está clara. É difícil estabelecer se os androgênios levam a aumento da resistência insulínica ou se a hiperinsulinemia causa hiperandrogenismo. Possivelmente ambos fatores contribuam. 3. Classificação Estatística Internacional de Doenças e problemas relacionados à saúde (CID-10) - E28.0 Excesso de estrógeno - E28.2 Síndrome dos ovários policísticos - L68.0 Hirsutismo 4. Diagnóstico Os critérios diagnósticos de SOP foram definidos em 1990 em conferência do Instituto Nacional da Saúde dos Estados Unidos (National Institute of Health). São eles: (5) - irregularidade menstrual devido a oligo ou anovulação; e - evidência de hiperandrogenismo quer clinicamente (hirsutismo, acne, alopecia androgênica) quer laboratorialmente (níveis elevados de androgênios séricos). Em 2003, os critérios diagnósticos foram redefinidos, no Consenso de Rotterdam,(20) e incluem pelo menos dois dos três critérios seguintes, após exclusão de outras causas conhecidas de hiperandrogenismo: - disfunção ovulatória; - evidência de hiperandrogenismo clínico (sinais e sintomas) ou laboratorial (concentrações aumentadas de androgênios séricos); - aparência policística dos ovários à ultrassonografia (volume ovariano maior que 10cm3 ou presença de 12 ou mais folículos com 0,2 a 0,9 cm). Críticas aos critérios desse Consenso têm sido feitas, principalmente pela possibilidade de diagnóstico de SOP em paciente sem evidências de hiperandrogenismo.(21) Em função disso, mais recentemente, a Androgen Excess & PCOS Society passou a recomendar, para o diagnóstico de SOP, que hiperandrogenismo clínico ou laboratorial esteja presente e associado com anovulação ou ovários policísticos.(22) Por outro lado, é necessário, fazer o diagnóstico diferencial com outras causas de hiperandrogenismo feminino, como hiperplasia adrenal, tumores secretores de androgênios, hiperprolactinemia, disfunção tireoideana e uso de medicamentos. Alguns critérios sugerem causas raras de hirsutismo: - início abrupto, curta duração (tipicamente menos de 1 ano) ou piora repentina e progressiva do hirsutismo;(8) - início após a terceira década de vida; e - sinais ou sintomas de virilização, incluindo calvície frontal, acne, clitoromegalia, aumento de massa muscular e engrossamento da voz A diferenciação com hiperprolactinemia pode ser feita clinicamente uma vez que estas pacientes apresentam poucos sinais de hiperandrogenismo, sendo o diagnóstico confirmado pela aferição de prolactina sérica. Hiperplasia adrenal congênita de apresentação tardia (também denominado como forma não clássica, HAC-NC) pode ser descartada pela medida sérica de 17-hidroxiprogesterona antes e ou 60 minutos após injeção de 250 µg de corticotropina. A prevalência entre mulheres hirsutas varia entre 2% e 10%.(23-25) A confirmação do diagnóstico pode ser desnecessária em alguns casos de hirsutismo isolado, uma vez que a resposta terapêutica ao tratamento antiandrogênico é semelhante ao de pacientes com hirsutismo idiopático.(26) No entanto, em mulheres com irregularidade menstrual e infertilidade, o diagnóstico de hiperplasia adrenal ou sua exclusão tem impacto positivo sobre a decisão da melhor opção terapêutica. Mulheres com tumores secretores de androgênios usualmente apresentam um quadro clínico de início abrupto, com hirsutismo rapidamente progressivo, sinais de virilização e amenorreia; sua testosterona sérica costuma ultrapassar 150 ng/dl e os exames de imagem serão necessários para localizar a origem adrenal ou ovariana do tum or.(8,27) Na avaliação de hirsutismo, sugere-se a utilização de escores como o desenvolvido por Ferriman e Gallwey(28), que permite não somente o diagnóstico, mas uma avaliação semiquantitativa, podendo inclusive ser utilizada para acompanhamento do tratamento. Este escore pontua de zero (ausência de pelos) a quatro (completamente coberto de pelos) nove áreas do corpo que são sensíveis ao efeito de hormônios. A soma desta pontuação gera o escore de Ferriman- Gallwey, que tem 8 como ponto de corte para definir hirsutismo - apenas 5% das mulheres pré-menopáusicas apresenta escore superior a 8.(8) Dentre as limitações deste escore, destaca-se a possibilidade de ocorrência de grande quantidade de pelos em apenas uma ou duas áreas, o que pode não acarretar um escore superior a 8 e, ainda assim, ser cosmeticamente relevante.(29) 5. Critérios de inclusão Incluem-se as neste Protocolo as pacientes que preencherem os critérios (a) ou (b) a seguir discriminados: a) Diagnóstico de SOP (NIH) com - irregularidade menstrual e - sinais clínicos de hiperandrogenismo (hirsutismo, alopecia, acne) ou hiperandrogenemia (níveis séricos aumentados de testosterona). b) Diagnóstico de hirsutismo idiopático - ciclos regulares e ovulatórios, - hirsutismo isolado e - ausência de ovários policísticos à ecografia. EXAMES EXIGIDOS Os exames listados a seguir são necessários para excluir outras causas de hirsutismo ou rastrear a presença de risco metabólico. Para as dosagens hormonais considerar como normais os valores de referência do método utilizado. EXAME Fase folicular: 0,2 a 1,8 ng/ml;fase lútea: 0,2 a 4,7 ng/ml; pósmenopáusia: 0,2 a 1,7 ng/ml. Glicemia após sobrecarga de 75g Menos que 140 mg/dl. deglicose (para mulheres obesas ou com história familiar de diabete me- lito) Entre 19 e 30 anos: 30 a 780 mcg/dl; entre 31 e 50 anos: dehidroepiandrosterona(DHEA-S) (se se 10 a 380 mcg/dl; pós-menopáusi-ca: 30 a 260 mcg/dl. suspeita de tumoradrenal) TSH Respectivamente, menos que200 mg/dl; mais que 40 triglicerídeos (para pacientes com sus- (*) Podem variar de acordo com o método utilizado 6. Critérios de exclusão Excluem-se deste Protocolo as pacientes que tenham outras doenças que causem hirsutismo (tumores produtores de androgênios, hiperprolactinemia, síndrome de Cushing, tireopatias, uso de medicamentos associados com hirsutismo.). Pacientes gestantes ou que apresentem hipersensibilidade conhecida aos medicamentos são também excluídas. 7. Tratamento O tratamento da SOP baseia-se nos sintomas, na prevenção e tratamento de alterações metabólicas e na redução de fatores de risco cardiovascular relacionados com resistência insulínica, quando houver. Existem várias opções terapêuticas de acordo com o quadro apresentado, sendo que alguns tratamentos são opções para várias manifestações. 7.1 TRATAMENTO DE ACORDO COM A MANIFESTAÇÃO CLÍNICA 7.1.1 IRREGULARIDADES MENSTRUAIS As irregularidades menstruais devem ser tratadas, pois a cronicidade de ciclos anovulatórios está associada ao desenvolvimento de hiperplasia e neoplasia endometrial.(30) ANTICONCEPCIONAIS ORAIS (ACOs) são o tratamento usual de primeira linha para pacientes com irregularidades menstruais e alterações dermatológicas.(30) São uma forma segura de induzir uma regularização dos ciclos menstruais, além de normalizarem os níveis de androgênios na maioria dos casos em curto prazo.(30) A avaliação das pacientes após 3 meses de tratamento, para determinar a eficácia clínica e os níveis de androgênios, é recomendada. Como regra geral, as pacientes devem ser mantidas sob tratamento até que a maturidade ginecológica seja alcançada – usualmente após 5 anos na menarca - ou até que o excesso de peso tenha sido perdido.(30) Neste momento, a interrupção do tratamento por alguns meses permite avaliar a persistência da irregularidade menstrual e a necessidade de manutenção do tratamento. Sangramento uterino disfuncional pode ser tratado com progesterona cíclica, embora o tratamento com estrogênios possa ser necessário. Nestas situações, estrogênio pode ser administrado na forma de ACOs - administrando-se 1 comprimido 3 a 4 vezes ao dia, dando-se preferência para as formulações com alta concentração de estrogênios.(30) O tratamento é interrompido e a paciente orientada sobre a possibilidade de ocorrência de grande sangramento e cólicas. Após, o tratamento com ACOs cíclico deve ser realizado para prevenção de sangramento disfuncional. Desvantagens do uso de ACOs são a possível maior dificuldade na perda de peso, a crença por parte da paciente que está curada e seu não seguimento do acompanhamento médico, a impossibilidade de gestação e o desconhecimento das consequências a longo prazo sobre a fertilidade.(30) ACOs são também contra-indicados em meninas na pré-menarca com baixa estatura que ainda apresentem as epífises ósseas abertas, uma vez que ACOs contêm doses de estrógenos capazes de inibir o crescimento. Em pacientes com risco para trombose venosa, o uso de ACOs deve ser feito com cautela.(31) Da mesma forma, deve ser evitado o uso de ACO em pacientes hipertensas, com hipertrigliceridemia ou diabete. PROGESTOGÊNIOS usados isoladamente podem controlar os sintomas relacionados a ciclos anovulatórios, embora não normalizem os níveis de androgênios nem tratem adequadamente o hirsutismo. Pacientes sexualmente maduras com irregularidades menstruais podem ser tratadas com acetato de medroxiprogesterona durante 10-12 dias por mês.(31) A resposta adequada se traduz por sangramentos de privação regulares alguns dias após a administração do progestogênio cíclico. Podem ser utilizados em pacientes que não tolerem ou tenham contraindicação ao uso de ACOs. METFORMINA demonstrou pequeno benefício na regularização dos ciclos menstruais, quando comparada com placebo em pacientes com SOP, em uma meta-análise recentemente publicada.(32) Comparada com ACOs, a meformina foi menos eficaz na regularização dos ciclos menstruais em outra meta-análise.(33) No entanto, a metformina é uma opção de segunda linha no tratamento do distúrbio menstrual nas pacientes que tem contra-indicação ao uso de pílula e apresentam alterações metabólicas, isoladas ou associadas ao progestogênio. Os agonistas do GnRH, embora apresentem ação antigonadotrófica similar aos ACOs para tratamento de SOP, não são recomendados, pois determinam um quadro de hipogonadismo em mulheres jovens e consequente risco de osteoporose, bem como diminuição da qualidade de vida, relacionada aos sintomas climatéricos. Estas pacientes teriam de utilizar concomitantemente análogos, estrogênios e progestogênios. Isto dificulta muito a aderência ao tratamento, sem benefícios adicionais as das outras opções terapêuticas, como ACO ou progestogênios, metformina e antiandrogênios em diferentes associações. Pacientes que não recebem ACO devem ter contracepção garantida por outros métodos. 7.1.2 HIRSUTISMO E ACNE O tratamento endocrinológico do hirsutismo e seus equivalentes - acne e padrão de alopecia, por exemplo - deve ser realizado em conjunto com tratamentos dermatológicos (ver Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Acne).(30) Dentre estas medidas, destacase a depilação (física ou química), epilação (ceras, por exemplo), destruição da papila dérmica (elétrica ou a laser) ou inibição do crescimento capilar.(29,30) Deve ser ressaltado que a melhora do hirsutismo por meio de tratamento endocrinológico não é evidenciada por pelo menos 6-12 meses, pelo tempo de vida média do pelo, pois o tratamento apenas interrompe a estimulação de crescimento de novos folículos.(29,34 ANTICONCEPCIONAIS ORAIS (ACOs) são efetivos em pacientes com SOP típica, nas quais o hiperandrogenismo é de origem predominantemente ovariana, sendo considerados a primeira estratégia de terapia hormonal.(29) Os ACOs diminuem os níveis plasmáticos de testosterona por reduzir níveis de gonadotrofinas séricas, aumentar globulina ligadora de gonadotrofinas (globulina ligadora da testosterona) e diminuir modestamente os níveis de sulfato de deidroepiandrostestosterona.(29,30) O uso de ACOs previne a transformação de unidades pilo-sebáceas a pelos terminais, o que ocorre com a exposição androgênica. A adequação da supressão androgênica pode ser observada já na terceira semana de tratamento,29 embora efeito clínico possa não ser observado em até 3 meses para acne e 6-9 meses para hirsutismo. Novos progestogênios como desogestrel, gestodeno e norgestimato e drospirenona podem apresentar menos efeitos androgênicos em termos de perfil lipídico e podem ser mais efetivos no controle do hirsutismo.(29) Comparação de ACOs contendo ciproterona e desogestrel resultou em efeito semelhante sobre androgênios séricos e escore de hirsutismo de Ferriman-Galway.(35) As formulações com dosagem de estrogênios de 30-35 mcg podem ser teoricamente mais adequadas para inibir a produção de androgênios, embora não haja estudos comparativos com doses menores de 20 e 15 mcg.(34) Apesar destas possíveis vantagens, ainda não existem evidências que ACOs contendo novos progestogênios sejam superiores aos progestogênios usuais, não podendo ser recomendada a escolha de um ACO específico para tratamento das pacientes com SOP. ANTIANDROGÊNIOS são eficazes em reduzir o hirsutismo e a acne e, em menor intensidade, a alopecia. Agem revertendo a transformação da unidade pilo-sebácea a pelo terminal induzida por androgênio.(29) O efeito desses agentes não é observado até que o ciclo capilar se complete, podendo demorar 9 a 12 meses. Na maioria dos casos, os antiandrogênios são administrados conjuntamente com ACOs. Caso sejam utilizados isoladamente é necessária a prevenção da gestação em mulheres com vida sexual ativa, pois podem acarretar efeitos sobre o feto.(30,34) Os principais antiandrogênios estudados são a espironolactona, a ciproterona, a flutamida e a finasterida. Estas duas últimas não são usadas na clínica diária pelos efeitos adversos graves e falta de aprovação, respectivamente. A ESPIRONOLACTONA é um dos mais potentes e seguros agentes antiandrogênicos, age inibindo a ligação da testosterona em seus receptores.(34) Em um estudo,(36) por exemplo, 19 de 20 mulheres com hirsutismo moderado a grave responderam a 200 mg ao dia de espironolactona, com início de resposta em 2 meses e pico de efeito em 6 meses. O efeito adverso mais comum, irregularidade menstrual, pode ser controlada pela coadministração de ACO ou pelo uso cíclico isolado, 21 dias por mês.(29) ACETATO DE CIPROTERONA é um progestogênio com atividade antiandrogênica efetivo no tratamento do hirsutismo tanto isoladamente quanto em combinação com ACOs. Age ligando-se ao receptor androgênico e inibindo a biossíntese de androgênios, além disso, o potente efeito progestogênico que apresenta inibe a secreção de gonadotrofinas que é induzida pela baixa concentração de testosterona. Em um ensaio clínico(37) em que foi comparada com triptorrelina e com flutamida, demonstrou-se uma redução no escore de hirsutismo de 25% no terceiro mês de tratamento chegando a 33% no nono mês. Em outro estudo, que comparou um ACO que apresenta ciproterona na sua composição com e sem a coadministração de finasterida, demonstrou-se que ambos os grupos apresentaram redução significativa dos escores de hirsutismo em relação ao basal, com uma maior diminuição no grupo que recebeu finasterida (38% vs 48%).(38) No estudo de Castelo-Branco e colaboradores,(39) triptorrelina associada a ACO (etinilestradiol e desogestrel) foi comparada com ACO que contém ciproterona (associado a etinilestradiol) em 48 pacientes com SOP e com hirsutismo grave. Após 1 ano de seguimento, demonstrou-se uma redução semelhante no escore de hirsutismo (41,9% vs 40,5%, respectivamente) e de hormônios sexuais, sem alterações em densidade mineral óssea. Comparação da efetividade dos antiandrogênios disponíveis foi realizada em dois ensaios clínicos. No primeiro(40), foram comparados flutamida, finasterida, cetoconazol e ciproterona, que obtiveram taxas de decréscimo do escore de hirsutismo de 55%, 44%, 53% e 60%, respectivamente. Outro estudo(41) comparou espironolactona, flutamida e finasterida, com taxas de resposta semelhantes (redução do escore de hirsutismo de 41%, 39% e 32%, respectivamente). Neste estudo, o grupo placebo apresentou uma piora no escore de 5,4%. Assim, pela eficácia semelhante dos antiandrogênios e pela maior segurança da espironolactona, ela é o representante antiandrogênico recomendado como primeira opção do grupo. ANÁLOGOS DO GnRH apresentam eficácia muito inferior a de anti-androgênios e ACOs em reduzir os pelos(37,39,42-45) Acarretam, também, deficiência estrogênica e maior risco para osteoporose, o que torna necessário associar estrógenos ou ACOs, diminuindo a aderência ao tratamento. Considerando ainda o custo elevado dos análogos do GnRH e o desconforto da administração injetável, seu uso não é indicado para o tratamento da SOP. 7.1.3 - OBESIDADE E RESISTÊNCIA INSULÍNICA O tratamento da obesidade e resistência insulínica melhora a hiperandrogenemia e a ovulação em pacientes com SOP, sendo a redução de peso sempre indicada para pacientes obesas hiperandrogênicas.(46,47) Medidas não farmacológicas relacionadas com mudanças no estilo de vida (dieta e atividade física regular) devem ser recomendados. Agentes que reduzem a insulina e já demonstraram benefício sobre ovulação e níveis de androgênio incluem metformina(48,49) e, no passado, a troglitazona(50,51), que foi retirada do mercado por hepatotoxicidade. A METFORMINA aumenta a sensibilidade à ação da insulina, diminuindo a produção hepática de glicose e aumentando sua captação periférica. Redução do hiperandrogenismo foi demonstrada em um estudo comparado contra placebo,(52) embora outro estudo(53), que avaliou 14 pacientes, não tenha demonstrado melhora da hiperinsulinemia e do hiperandrogenismo com o uso de merformina por 12 semanas. Em uma análise de 11 meninas com SOP que eram oligo-amenorreicas, o uso de metformina resultou em ciclos menstruais regulares em 10.(48) Seu benefício clínico é mais evidente para aquelas pacientes que efetivamente diminuem de peso.(54) Embora seja ainda necessário realizar estudos com maior duração do tratamento e avaliação de efeitos a longo prazo em mulheres jovens com SOP,(54) a metformina pode ser uma alternativa para o tratamento do distúrbio menstrual naquelas pacientes com contra-indicações metabólicas para o uso do ACO. É importante salientar que, com o uso de metformina, pode ocorrer ovulação e gestação; assim, é fundamental garantir contracepção nestes casos, principalmente se houver associação com antiandrogênios.(55) Um estudo meta-analítico recente, que avaliou pacientes com SOP, demonstrou redução da relação cintura-quadril e da glicemia com o uso de metformina, em comparação com placebo.(32) Outra meta-análise não demonstrou diferenças no peso ou em glicemia entre ACOs ou metformina.(33) Comparação específica de metformina com ACO mais ciproterona demonstrou melhor efeito sobre perfil metabólico com o uso da metformina, sem diferenças em hirsutismo.( 56) Várias outras meta-análises apresentam resultados semelhantes.( 33,57-62) 8. Tratamento O tratamento medicamentoso somente deve ser considerado para aquelas pacientes em que as medidas tópicas e cosméticas do hirsutismo não satisfaçam a paciente ou em que a sua queixa principal for irregularidade menstrual. Recomenda-se inicialmente o uso de AÇOS, enquanto a paciente não deseje engravidar. É importante ressaltar que o início de resposta terapêutica, no que se refere a hirsutismo, pode demorar até 6 meses para ser observado. Para aquelas pacientes em que não houver resposta adequada após 6 meses, a associação de espironolactona ao ACO pode ser feita. A médio prazo, em caso de resposta aquém do desejado, é possível substituir o ACO ou o antiandrogênio por outros medicamentos de diferentes moléculas. Redução de peso deve ser recomendada para todas as pacientes que apresentarem sobrepeso ou obesidade, por meio de mudanças no estilo de vida (dieta e atividade física). O uso de metformina deve ser considerado nas pacientes que apresentem evidências de resistência insulínica ou síndrome metabólica.(63) 8.1 FÁRMACOS a) Anticoncepcionais hormonais: - Etinilestradiol mais levonorgestrel: comprimidos de 0,03mg + 0,15 mg. - Noretisterona: comprimidos de 0,35 mg. b) Antiandrogênios - Espironolactona: comprimidos de 25 e 100 mg. - Acetato de ciproterona: comprimidos de 50 mg. c) Metformina: comprimidos de 500 e 850 mg . 8.2 - ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO a) Anticoncepcionais hormonais: - Etinilestradiol mais levonorgestrel: comprimidos de 0,03mg mais 0,15 mg - 1 comprimido ao dia por 21 dias/mês. - Noretisterona: comprimidos de 0,35 mg - 1 comprimido ao dia por 21 dias/mês. b) Antiandrogênios - Espironolactona: a dose varia de 50mg ou 100 mg, VO, em 1 ou 2 tomadas ao dia, podendo-se administrar, ao máximo, 200 mg ao dia. - Acetato de Ciproterona: 12,5 mg a 50 mg ao dia, por via oral, do 5o ao 25o dia do ciclo menstrual. c) Metformina: iniciar com 425mg ou 500 mg, VO, antes do jantar; aumentar 425mg ou 500 mg por semana até o máximo de 1,7 a 2,550 g ao dia. Dividir a dose em duas ou três tomadas diárias para melhorar a tolerância. 8.3 TEMPO DE TRATAMENTO - CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO O tratamento deve ser contínuo, pois, uma vez que volte o hiperandrogenismo, observa-se até 80% de recorrência de hirsutismo dentro de 6 meses após a suspensão do tratamento64. A avaliação das pacientes em relação a uso diário de medicamentos e o desenvolvimento de hirsutismo, entretanto, varia com o passar da idade e muitas pacientes optam por suspender o tratamento. Desejo de engravidar é outra indicação, mesmo que temporária, de suspensão do tratamento. 8.4 BENEFÍCIOS ESPERADOS COM O TRATAMENTO - Regularização dos ciclos menstruais (já nos primeiros meses de tratamento). - Diminuição da quantidade de pelos (após pelo menos 6 meses de tratamento). - Redução do peso e melhora das manifestações de resistência insulínica. 8.5 EFEITOS ADVERSOS Os medicamentos são bem tolerados, com baixa ocorrência de efeitos adversos significativos. No início do tratamento, pode haver sintomas gastrintestinais (diarréia e náuseas), que melhoram com o decorrer do uso do medicamento. Foram relatados efeitos adversos cardiovasculares mínimos quando do uso de ciproterona e estrógeno(34) em terapia para hirsutismo( 4) e acne(6). Em mulheres sob terapia combinada(32) de ciproterona e estrógeno(34), efeitos adversos no sistema nervoso(38) central têm sido mínimos. A tensão das mamas e galactorreia(40) associadas com hiperprolactinemia foram descritas ocasionalmente em mulheres sob terapia de ciproterona e estrógeno(34). Náusea (47), diarréia(48) e indigestão são efeitos adversos relativamente infreqüentes. Elevações das transaminases séricas ocorreram em homens e mulheres e vários casos de hepatite(50) foram relatados, sendo alguns deles fatais. O início dos sintomas(51) de hepatite(50) geralmente ocorre vários meses após o início da terapia. Diminuição da libido foi relatada em homens e mulheres tratados com ciproterona associado ao estrógeno(34). 9. Monitorização - Espironolactona: hipercalemia pode ocorrer, devendo haver monitorização de potássio sérico, principalmente no início do tratamento. Como insuficiência renal pode predispor a este efeito, a monitorização de função renal (creatinina sérica) também é recomendada. - Ciproterona: a monitorização de transaminases (aminotransferases) e de bilirrubinas é recomendada antes do início do tratamento e, após, a cada 3 a 6 meses. - Metformina: avaliações metabólicas (glicemia) a cada 3 a 6 meses e de função renal (creatinina sérica) anual são recomendadas.(30) 10. Regulação/Controle/Avaliação pelo Gestor Pacientes sob suspeita de terem SOP devem ser encaminhadas a um serviço especializado em ginecologia ou endocrinologia, para seu adequado diagnóstico e inclusão no protocolo de tratamento. Há de se observar os critérios de inclusão e exclusão de doentes neste Protocolo, a duração e a monitorização do tratamento, bem como para a verificação periódica das doses de medicamento(s) prescritas e dispensadas e da adequação do uso. 11. Termo de Esclarecimento e Responsabilidade – TER É obrigatória a cientificação do paciente ou de seu responsável legal dos potenciais riscos, benefícios e efeitos colaterais ao uso de medicamento preconizado neste Protocolo. 12. Referências Bibliográficas 1. Asuncion M, Calvo RM, San Millan JL, Sancho J, Ávila S, Escobar-Morreale HF. A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian women from Spain. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(7):2434-8. 2. amanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, Filandra FA, Tsianateli TC, Spina GG, et al. A survey of the polycystic ovary syndrome in the Greek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(11):4006-11. 3. 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Os termos médicos me foram explicados e todas as minhas dúvidas foram resolvidas pelo médico ______________________ (nome do médico que prescreve). Assim declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer as seguintes melhorias: - regularização dos ciclos menstruais (já nos primeiros meses de tratamento); - diminuição da quantidade de pelos (após pelo menos 6 meses de tratamento); - redução do peso e melhora das manifestações de resistência insulínica. Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contra-indicações, potenciais, efeitos colaterais e riscos: - medicamento contra-indicado em gestantes ou em mulheres que planejem engravidar; - medicamento contra-indicado em mulheres que estão amamentando; - medicamento contra-indicado em casos de hipersensibilidade (alergia) ao fármaco; - efeitos adversos cardiovasculares mínimos foram relatados quando do uso de ciproterona e estrógeno34 como terapia de hirsutismo4 e e acne; - foram relatados efeitos adversos sobre o sistema nervoso central também mínimos, em mulheres sob terapia combinada de ciproterona e estrógeno; - tensão das mamas e galactorreia associadas com hiperprolactinemia foram descritas ocasionalmente em mulheres sob terapia de ciproterona e estrógeno; - diminuição da libido foi relatada em homens e mulheres tratados com ciproterona associado ao estrógeno; - náusea, diarréia e indigestão são efeitos adversos relativamente infreqüentes; - elevação das transaminases/alaninotransferases séricas pode ocorrer em homens e mulheres, tendo sido relatados vários casos de hepatite, alguns dos quais fatais, ocorrendo o início dos sintomas de hepatite geralmente vários meses após o início da terapia; e - o risco de ocorrência de efeitos adversos aumenta com o aumento da dose. Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também que continuarei a ser assistido(a), inclusive em caso de eu desistir de usar o medicamento. Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato. Local: Data: Documento de identificação do responsável legal:_____________________________________ Assinatura do paciente ou do responsável legal Médico Responsável: CRM: UF:___________________________ Data:____________________ Observação: Este Termo é obrigatório ao se solicitar o fornecimento de medicamento do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica e deverá ser preenchido em duas vias, ficando uma arquivada na farmácia e a outra, entregue ao usuário ou seu responsável legal.

Source: http://www.saude.sp.gov.br/resources/ses/legislacao/2010/agosto/informe-eletronico-de-legislacao-em-saude-n-165-30082010/legislacaofederal/u_cp-ms-sas-33_260810.pdf