Fachkommission diabetes sachsen (möglichst kopfbogen)

Fachkommission Diabetes SLÄK
Gemeinsamer Bundesausschuss

Unterausschuss „Arzneimittel“
Auf dem Seidenberg 3a
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Stellungnahme zur Änderung der Arzneimittelrichtlinie in Anlage III: Glitazone zur
Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2

Scholz, GH, Schulze J, Hanefeld, M, Fischer S, Rothe U für die Fachkommission Diabetes
der SLÄK
Sehr geehrte Damen und Herren,
die Fachkommission Diabetes SLÄK ist ein berufenes Organ der Sächsischen Landesärzte-
kammer. Als eines der ersten Expertengremien in Deutschland erstellten wir eine, von vielen
anderen LÄK übernommene Praxisleitlinie für Diabetiker, und setzten diese im Freistaat
Sachsen auf breiter Basis mit Hausärzten und Spezialisten um. Die guten Ergebnisse dieser
Aktivitäten wurden in einer hochwertigen Zeitschrift international publiziert (Rothe 2008).
Auf der Basis dieser langjährigen Behandlungskompetenz für Diabetiker möchten wir Sie im
Interesse unserer Patienten bitten, den geplanten Verordnungsausschluss der Glitazone auf der
Basis folgender Argumente nicht zu realisieren.

A) Wirkungsmechanismus
1. Glitazone haben einen völlig anderen Wirkungsmechanismus als alle anderen oralen
Antidiabetika und sind deshalb wirkungsgleich nicht ersetzbar.
B) Kardiovaskuläre Endpunkte

1. Bezüglich kardiovaskulärer Endpunkte bei Patienten mit längerer Diabetesdauer liegen nur
für Pioglitazon (PROactive-Studie und Metaanalyse weiterer klinischer Studien) Daten vor,
die nach relativer kurzer Therapiedauer und moderater HbA1c-Reduktion (PROactive-Studie:
- 0,4 HbA1c % vs. Placebo) eine Reduktion des kombinierten Endpunktes von
Gesamtmortalität, nichttödlichem Herzinfarkt und Schlaganfall sowie eine Reduktion von
Schlaganfallrezidiven belegen (Charbonnel 2004, Dormandy 2005, Erdmann 2007a,b,c,
Lincoff 2007, Wilcox 2007 und 2008).
2. Auch im IQWIG-Bericht werden diese Ergebnisse durchaus korrekt bewertet. Allerdings
impliziert der in der Zusammenfassung später dafür verwendete Begriff „Hinweis“, dass für
einen „Beleg“ eine weitere völlig gleiche Studie notwendig sei, die zum gleichen Ergebnis
führen muss. Bei den sehr deutlichen Unterschieden z.B. bei Schlaganfallrezidiven (5,6% mit
Pioglitazon vs. 10,2 % mit Placebo), wäre aber eine Studienwiederholung ethisch nicht vertretbar (zumindest für diese Patientengruppe), hier sprechen wir als erfahrene Studienärzte . Weder für Metformin (nur neu diagnostizierte Diabetiker in UKPD-Studie), noch für Sulfonylharnstoffe, Alphaglukosidaseinhibitoren, Glinide, Gliptine oder GLP-1 Analoga gibt es zur PROactive-Studie vergleichbare Daten. Dementsprechend werden als Beleg für die Überlegenheit anderer Therapieformen d.h. für eine „alternative Behandlung“ bezüglich kardiovaskulärer Endpunkte auch im IQWIG-Bericht korrekterweise keine Studien zitiert. Da nur für Pioglitazon eine entsprechende positive Studie existiert, muss auch und gerade wegen der Notwendigkeit einer evidenzbasierten Medizin, die Pioglitazontherapie eine Hauptsäule neben der Metformintherapie für bestimmte Patientengruppen bleiben. 3. In der im Juni 2009 publizierten RECORD-Studie wurde auf der Basis gleicher Raten für einen zusammengesetzten Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität bzw. Hospitalisation aus kardiovaskulärer Ursache für Kombinationen aus Rosiglitazon und Metformin bzw. Sulfonylharnstoff gegen eine Kombination aus Metformin und Sulfonylharnstoff die Nichtunterlegenheit von Rosiglitazon nachgewiesen, mit einer statistisch allerdings jeweils nicht signifikant geringeren Rate an kardiovaskulären Todesfällen, Schlaganfällen und Amputationsraten bei ebenfalls nicht signifikant höheren Raten an Herzinfarkten, jedoch signifikant höherer Anzahl an Herzinsuffizienzen (s. unten). Aus einer Subgruppenanalyse lässt sich vorsichtig ableiten (p = 0,055), dass Patienten mit ischämischer Herzkrankheit weniger von einer Rosiglitazontherapie profitieren, eine Information die in entsprechende praktische Hinweise münden könnte. Allerdings wiesen die Patienten unter Rosiglitazon eine bessere Blutzuckereinstellung (HbA1c: -0,2 %) auf, deren langfristige Effekte auf makro- und mikrovaskuläre Komplikationen mit dieser Studie noch nicht bewertet werden können. 4. Auch die gerade publizierte 5jährige BARI 2D-Studie (Frye RL et al. 2009), bei der 2368 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und stabiler ischämischer Herzkrankheit stratifiziert nach der Notwendigkeit einer koronaren Bypass-Operation bzw. einer perkutanen koronaren Intervention und jeweils randomisiert nach Realisierung des operativen bzw. interventionellen Eingriffes bzw. einer medikamentösen Therapie entweder mit einer Kombination aus Metformin plus Glitazon oder einer Therapie mit Insulin und Sulfonylharnstoff zugeordnet wurden, zeigten bezüglich der primären Endpunkte Tod bzw. dem zusammengesetzten Endpunkt aus Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall keinen Nachteil der Kombination aus Metformin und Glitazon (überwiegend Rosiglitazon). Zudem waren der HbA1c-Wert, der BMI und die Hypoglykämierate bei dieser Therapie signifikant niedriger und der HDL-Cholesterinwert und der Anteil der Patienten die ihre Zielwerte für HbA1c, LDL-Cholesterin und Blutdruck erreichten, signifikant höher als in der Insulin/Sulfonylharnstoffgruppe. Für Rosiglitazon ist bei Betrachtung der oben genannten kardiovaskulären Endpunkte in der Kombination mit Metformin zumindest eine Gleichwertigkeit gegenüber anderen Therapieformen abzuleiten. Da sowohl in der RECORD- als auch in der BARI 2D-Studie wesentliche andere Risikofaktoren mit dieser Kombination signifikant geringer waren (z.B. bessere Blutglucosewerte, geringere Hypoglykämieraten) ist bei längerer Therapiedauer ein Vorteil dieses Glitazons auch bezüglich makro- und mikrovaskulärer Komplikationen zu erwarten. C) Hypoglykämien
Hypoglykämien sind schwerwiegende Ereignisse mit z.T. akuter vitaler Gefährdung. Sie
erhöhen das kardiovaskuläre Risiko, tragen mit größter Wahrscheinlichkeit zur Demenz bei
und verursachen erhebliche Einschränkungen der Lebensqualität von Patienten und
Angehörigen (Whitmer 2009).
1. Korrekt bewertet wurde im IQWIG-Bericht die deutlich geringere Hypoglykämierate einer
Kombination aus Pioglitazon und Metformin versus Sulfonylharnstoff und Metformin bei
gleicher oder stärkerer Blutzuckersenkung mit der Pioglitazon/Metformin-Kombination. Das
IQWIG kommt deshalb im Abschnitt 6.12 seines Berichtes korrekterweise zu dem Schluss
„ Von Bedeutung ist vielmehr, wie in der PERISCOPE-Studie gezeigt, dass die stärkere
Blutzuckersenkung unter Pioglitazon im Vergleich zu Glimepirid nicht mit einer erhöhten
Hypoglykämierate, sondern im Gegenteil mit einer niedrigeren Rate auch schwerer
Hypoglykämien verbunden war. Hieraus ergibt sich ein direkter patientenrelevanter
Zusatznutzen gegenüber den Sulfonylharnstoffen.“
2. Auch für Rosiglitazon in Kombination mit Sulfonylharnstoff bzw. Metformin wurde eine
stärkere Blutzuckersenkung im Vergleich zu Placebo bei verringerter Hypoglykämierate
nachgewiesen und vom IQWIG auch akzeptiert. Dies galt auch bei vergleichbarer
Blutzuckersenkung für eine Kombination aus Rosiglitazon und Metformin im Vergleich zu
Sulfonylharnstoff und Metformin. Im Vergleich zu einer Kombinationstherapie aus Insulin
glargin, Sulfonylharnstoff und Metformin war die Kombination aus Rosiglitazon,
Sulfonylharnstoff und Metformin mit weniger Hypoglykämien assoziiert.
Die geringere Hypoglykämierate im Vergleich zu anderen OAD bzw. Sulfonylharnstoffen ist
ein wesentlicher und sicher belegter Vorteil der Glitazone in der Behandlung von Typ 2-
Diabetikern ist.
D) Verlängerung der OAD-Phase der antidiabetischen Therapie und Reduktion der
Insulindosis unter Pioglitazon
Die PROactive-Studie zeigt auch, dass durch den Einsatz von Pioglitazon die vom Patienten
häufig zunächst nicht gewünschte Insulintherapie zeitlich zurückgestellt werden kann, ein
Fakt, der auch ökonomisch relevant ist. Eine neuere Studie zeigt außerdem, dass mit einer
Kombinationstherapie aus Pioglitazon und Insulin bei Patienten mit Kontraindikationen oder
Unverträglichkeit für Metformin sowohl eine bessere Blutzuckereinstellung (HbA1c – 1%
gegenüber Ausgangswert) als auch eine Reduktion der notwendigen Insulindosis um 22%
möglich ist (Lundershausen R et. al. 2009).
Ein aufschiebbarer Einsatz von Insulin und/oder die Verwendung niedrigerer Insulindosen
sprechen für die Erhaltung der Glitazone (hier Pioglitazon) als Therapieoption.
E) Anwendbarkeit von Glitazonen (Pioglitazon) bei Patienten mit schwerer
Niereninsuffizienz
Es gibt außer für Pioglitazon (GFR ≥ 4 ml/min/1.73 m², Fachinformation 2007) kein anderes
vom IQWIG betrachtetes orales Antidiabetikum, dass bei schwerer Niereninsuffizienz für
eine Therapie zugelassen ist (Kreatinin-Clearance: Acarbose bis ≥ 25 ml/min, Rosiglitazon
bis ≥ 30 ml/min, bei niedrigerer Clearance liegen nur begrenzte Studienergebnisse vor,
Anwendung sollte mit Vorsicht erfolgen, Glibenclamid: nicht bei schwerer Einschränkung der
Nierenfunktion, Glimepirid: bei schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen ist ein
Wechsel auf Insulin erforderlich, Gliquidon: nicht bei schwere Einschränkung der
Nierenfunktion). Nateglinide ist nur in der Kombination mit Metformin zugelassen, welches
bei Nierenfunktionstörung kontraindiziert ist, bei Repaglinide ist eine Dosisanpassung
erforderlich.
Pioglitazon ist als einziges OAD bei schwerer Niereninsuffizienz einsetzbar.
F) Andere für die Diabetesprogression bzw. für Morbidität und Mortalität relevante
Faktoren
Für eine Vielzahl von Stoffwechsel- und morphologischen Parametern (Nüchterninsulin,
Proinsulin, HOMA-IR, HOMA-B, CLAMP-IR, CRP, Adiponektin, HDL-Cholesterin,
Triglyzeride, PAI-1, Leberfettgehalt, Leberfibroseaktivität) ist ein Zusammenhang mit einer
schnelleren Diabetesprogression sowie einer erhöhten Morbidität und Mortalität von Typ 2-
Diabetikern gesichert, wahrscheinlich oder möglich (HTA-Bericht 2008). Unter beiden
Glitazonen kommt es gegenüber Placebo und auch im Vergleich zu anderen oralen
Antidiabetika zum Teil zu einer deutlichen Besserung, wie bereits der HTA-Bericht 2008
zusammenfassend belegt.
Außerdem verzögern Glitazone beim Monotherapievergleich mit Metformin und
Glibenclamid signifikant das Betazellversagen (Rosiglitazon, ADOPT-Studie). Zudem konnte
außer für Pioglitazon bisher für kein anderes Antidiabetikum im Vergleich zu einem anderen
OAD (hier Glimepirid) zweifelsfrei in einer großen randomisierten Studie ein Rückgang der
Intima-Media-Dicke bei Typ 2-Diabetikern belegt werden (PERISCOPE-Studie).
Glitazone weisen viele positive Effekt auf metabolische und morphologische Parameter auf,
die längerfristigen Nutzen bei der Prävention makro- und mikrovaskulärer Folgeschäden
sowie bei der Hemmung der Progression des Typ 2-Diabetes nahe legen.

G) Unerwünschte Ereignisse
Sowohl für Pioglitazon als auch für Rosiglitazon war die Rate unerwünschter Ereignisse im
Vergleich zu den oben genannten Kontrollgruppen nicht wesentlich verschieden. Auch dieser
Fakt wird vom IQWIG korrekt dargestellt.

Ödeme
Einige Patienten neigen unter beiden Glitazonen zur Bildung von Ödemen. In den
dokumentierten Studien fand sich bezüglich der Häufigkeit jedoch nicht immer ein statistisch
gesicherter Zusammenhang zur Glitazontherapie. Wir beenden in der Regel beim Auftreten
von Ödemen die Glitazontherapie, die nach Absetzen der Medikation oder auch bei sehr
niedrig dosierter diuretischer Therapie reversibel sind.
Übergewicht
Außer beim Vergleich mit einer Insulintherapie und bei Sulfonylharnstoffen lässt sich eine
allerdings moderate Erhöhung des Körpergewichts unter beiden Glitazonen im Vergleich zu
allen anderen Antidiabetika feststellen. Wir weisen unsere Patienten auf diesen möglichen
Effekt hin und beenden die Glitazontherapie bei massiver Gewichtszunahme.
Kardiale Ereignisse
Für das häufigere Auftreten einer leichten Form der Herzinsuffizienz fand sich in der
PROactive-Studie ein Hinweis, allerdings traten schwere oder tödliche verlaufende
Formen der Herzinsuffizienz weder in der PROactive noch in der PERISCOPE-Studie
auf.
Frakturen
Das statistisch gesicherte, leicht erhöhte Risiko für Frakturen bei Frauen nehmen wir durchaus
ernst. Hier sollten uns Forschungen zur Ermittlung von Risikogruppen helfen, Frauen mit
einem erhöhten Frakturrisiko von der Glitazontherapie auszuschließen.
Zusammenfassung
Im Unterschied zu Ihrer derzeitigen Auffassung, überwiegen auf der Basis der oben
genannten Argumente und unserer inzwischen vieljährigen Erfahrungen mit beiden
Glitazonen die Vorteile einer kardiovaskulären Risikoreduktion bei gleichzeitig geringerer
Hypoglykämierate und häufig besserer Blutzuckereinstellung im Vergleich zu Placebo und
anderen OAD die Nachteile der zunehmend besser einschätzbaren und vermeidbaren Risiken.
Hinweise für eine höhere Therapiezufriedenheit mit deutlich geringeren Einweisungen ins
Krankenhaus bzw. in die Notaufnahme bei über 60jährigen Patienten bei Rosiglitazon- im
Vergleich zu einer Sulfonylharnstofftherapie (RESULT-Studie), korrekt zitiert im IQWIG-
Bericht, sowie eine positive Kosten-Effektivitäts-Analyse für Pioglitazon (HTA-Bericht 2008)
sprechen für eine Glitazontherapie bei bestimmten Patientengruppen
− entweder in Monotherapie (bei Metforminunverträglichkeit) − in Kombination mit Metformin oder − in Kombination (von Pioglitazon) mit Insulin. Präsident der SLÄK und Vorsitzender der Fachkommission Diabetes Literaturliste
In der Literatur (alphabetische Ordnung) und in der Anlage finden Sie nur die neuen
Literaturzitate und Originalarbeiten im Volltext, die nicht im Abschlussbericht des IQWIG
bzw. im HTA-Bericht 2008 zitiert wurden.
Feldbezeichnug
Frye RL; August P; Brooks MM; Hardison RM; Kelsey SF; MacGregor JM; Orchard TJ; Chaitman BR; Genuth SM; Goldberg SH; Hlatky MA; Jones TL; Molitch ME; Nesto RW; Sako EY; Sobel BE Home PD; Pocock SJ; Beck-Nielsen H; Curtis PS; Gomis R; Hanefeld M; Jones NP; Komajda M; McMurray JJ; RECORD Study Team Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial Lundershausen R; Grüneberg M; Heddaeus H; Kröger J; Schönauer M; Karaglannis E. Kombinationstherapie von Insulin und Pioglitazon bei Typ 2-Diabetikern: Zwischenauswertung einer nicht interventionellen Studie Rothe U; Müller G; Schwarz PE; Seifert M; Kunath H; Koch R; Bergmann S; Julius U; Bornstein SR; Hanefeld M; Schulze J. Evaluation of a Diabetes Management System based on Practice Guidelines, Integrated Care and Continuous Quality Management in a Federal State of Germany: a Population-based Approach to Health Care Research Hypoglycemic Episodes and Risk of Dementia in Older Patients With Type 2 Diabetes Mellitus

Source: http://www.imib.med.tu-dresden.de/diabetes/Statement_Glitazone.pdf