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Acción de fármacos sobre el Sistema
Nervioso Autónomo estudiada mediante
indicadores de la variabilidad del ritmo
cardiaco.

Mario Estévez Báez1
Caridad E. Villar Olivera Material publicado originalmente en formato html en librosabiertos:la_vrc_en_el_estudio_de_la_accion_de_farmacos. InfoWiki. October 11, 2007, 13:17 CDT. Available at: http://infomed20.sld.cu/wiki/doku.php?id=librosabiertos:la_vrc_en_el_estudio_de_la_accion_de_farmacos&rev=1192123052. Accessed November 3, 2007. Introducción
El uso de indicadores de la variabilidad del ritmo cardiaco (VRC) para evaluar la acción de fármacos o drogas, es cada vez más utilizado en Farmacología. En el marco del presente trabajo, nos interesa mostrar investigaciones relevantes (a criterio nuestro), que haciendo uso del análisis de la VRC, permiten determinar la acción específica de diferentes tipos de productos con una acción previamente reconocida sobre el Sistema Nervioso Autónomo desde el punto de vista farmacológico. Hemos incluido aquellos trabajos que metodológicamente se ajustan a los requerimientos para estudios farmacológicos y en su mayoría han sido el resultado de protocolos de investigación debidamente controlados. No insistiremos en aspectos propios de la metodología de realización de estos ensayos clínicos, ya que damos por sentado, que los trabajos que serán expuestos fueron aprobados por Instituciones debidamente autorizadas y reconocidas internacionalmente. Nos interesa en particular, que el lector pueda advertir las sutilezas en la interpretación fisiológica y farmacológica de las fluctuaciones de diversos indicadores de la VRC. Sin más, pasemos adelante. Anticolinérgicos
Atropina
Estudios experimentales con animales, a los que se ha administrado atropina en pequeñas dosis, han demostrado que se produce un incremento de la eferencia vagal en estas condiciones. S. K. Cho et al. (2005) estudiaron 16 voluntarios sanos a quienes se administró sulfato de atropina en dosis única de 2 mcg por Kg de peso corporal. Fueron realizadas mediciones de la presión arterial y de indicadores de la VRC (calculados en el dominio de la frecuencia), 1 Doctor en Medicina, Especialista de Fisiología de Segundo Grado, Investigador Titular, Profesor Consultante, Doctor en Ciencias Médicas, Académico Titular AIA, Instituto de Endocrinología y Enfermedades Metabólicas MINSAP. 2 Doctora en Medicina., Especialista de Primer Grado en Psiquiatría, Profesor Instructor, Centro Comunitario de Salud Mental, Municipio Lisa. antes y después de la atropina. En este estudio evaluaron también las fluctuaciones de la variabilidad de la presión arterial mediante técnicas de análisis espectral. Observaron una bradicardia y una reducción del componente de alta frecuencia de la VRC (0.15-0.40 Hz) consecutiva a la inyección de atropina. Los autores evaluaron además, el efecto de la atropina en estas dosis, luego de suministrar previamente a los sujetos una dosis de 2 mcg por Kg de peso de fenilefrina, que era capaz de producir un incremento de la presión arterial. El efecto presor de la fenilefrina fue significativamente atenuado por la inyección de la atropina en estas condiciones. K. Martinmaki et al. (2006) sometieron a un grupo de 18 deportistas sanos, a diferentes maniobras posturales (posición de decúbito supino, sentado y de pie), antes de aplicar sulfato de atropina en dosis de 0.04 mg/Kg, durante la acción del bloqueo por la atropina y en cuatro momentos de tiempo durante el periodo de recuperación de la acción del producto. Se mantuvo registro de frecuencia respiratoria y control de indicadores espectrales de la VRC durante todo el proceso. Consideraron como banda de bajas frecuencias de la VRC las comprendidas entre 0.04 y 0.15 Hz y como energía espectral total la comprendida de 0.04 a 0.4 Hz. Como altas frecuencias las de 0.15 a 0.4 Hz. El bloqueo atropínico provocó una reducción de las frecuencias bajas y altas, pero particularmente de estas últimas. La variabilidad intra-sujeto, medida por técnicas de análisis de regresión lineal, mostró un incremento de carácter lineal, entre medidas de la energía absoluta de las bandas espectrales (expresadas como valores logarítmicos) y la acción gradual decreciente del efecto del bloqueo atropínico en todas las posturas. Y. Zhong et al. (2006) estudiaron el efecto del bloqueo atropínico en 15 voluntarios sanos, en posición de decúbito supino. Para evaluar el efecto sobre las secciones simpática y parasimpática, emplearon dos métodos de análisis: el espectral tradicional y un método no lineal conocido como modo de dinámica principal. Encontraron un incremento significativo de la relación de energías entre las bajas y las altas frecuencias con ambos métodos, lo que interpretaron como un predominio simpático a consecuencia del bloqueo parasimpático. El método no lineal fue más efectivo en la distinción de la actividad simpática de la parasimpática. Esto lo valoraron en una serie experimental donde asociaron al bloqueo atropínico, la acción bloqueadora beta-adrenérgica del propranolol. P. Andriessen et al.(2004) evaluaron el efecto de la atropina en la variabilidad de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial en 12 niños recién nacidos prematuramente (26-32 semanas) en el periodo anterior a la intubación para ventilación pulmonar. Consideraron como rango para la baja frecuencia de 0.04 a 0.15 Hz y para las altas de 0.4 a 1.5 Hz y procesaron 10 minutos de registro de ECG y presión arterial continuas, antes y después de la inyección de sulfato de atropina (0.01 mg/Kg). La atropina produjo incremento de un 12% de la frecuencia cardiaca, pero no se observaron cambios de la presión arterial. El análisis de las series de cardiointervalos R-R demostró una reducción de la energía espectral total, casi 6 veces menor a la de control y se debió, predominantemente, a reducción en la banda de frecuencias lentas. Observaron, por lo contrario, un incremento significativo de la potencia espectral total de la variabilidad de la presión arterial (25%), como resultado de incremento de la banda de altas frecuencias. No encontraron modificación en la banda de bajas frecuencias de la variabilidad de la presión arterial. Llegaron a la conclusión, de que incluso en niños recién nacidos prematuros con distrés respiratorio, la atropina modula la variabilidad de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial. Escopolamina
La escopolamina es un antagonista competitivo de la acetilcolina en receptores muscarínicos. Con el objetivo de investigar si la escopolamina por vía transcutánea provoca incremento de la actividad vagal de pacientes en la etapa aguda del infarto del miocardio, L. Wang et al. (2002) estudiaron 30 pacientes con un primer infarto que no estaban recibiendo medicamentos con acción sobre el nódulo sinusal. El estudio incluyó uso de placebo. Registros de Holter de 24 horas se obtuvieron antes y después de haberse aplicado escopolamina o placebo en los pacientes. Antes del tratamiento no se encontraron diferencias significativas entre casos sometidos a placebo o a escopolamina en los indicadores calculados en dominios del tiempo o la frecuencia de la VRC. En los casos sometidos a escopolamina, encontraron incremento significativo de la desviación estándar de segmentos de 5 minutos, de la desviación estándar de diferencias sucesivas y de las energías espectrales de las bajas y altas frecuencias y de la energía total. Ello no se observó en pacientes que recibieron placebo, con lo cual estimaron que el uso de escopolamina transcutánea puede ser beneficioso para pacientes con infarto del miocardio. Alfa y Beta-bloqueadores adrenérgicos
Propranolol
La reducción de la VRC en pacientes con enfermedad renal que requieren de diálisis, se ha identificado como factor independiente de riesgo de mortalidad cardiaca. La neuropatía autonómica provocada por la uremia, es considerada como causa de las manifestaciones de la VRC. K. Tory et al. (2004) investigaron la posibilidad de que la actividad simpática pudiese enmascarar las frecuencias de la actividad parasimpática vagal, distinguible mediante indicadores espectrales de la VRC. En un grupo de 13 pacientes no diabéticos, estudiaron la actividad espectral de la VRC, antes y después del suministro de propranolol (antagonista competitivo de adrenoreceptores beta 1 y beta 2, aunque con mayor acción beta-1) a dosis única de 0.05 mg/Kg, o placebo. El registro analizado del ECG fue de 10 minutos antes y después de administrado el producto. Las sesiones experimentales (propranolol o placebo) estuvieron separadas por 4 a 9 días. Los indicadores de la VRC se compararon con un grupo control de 29 voluntarios sanos con edades y sexo similares. La energía espectral de las bandas de bajas y de altas frecuencias fueron significativamente menores en los pacientes respecto a los controles sanos. El propranolol provocó un incremento significativo de la energía en las bandas de altas frecuencias, sin elevación de la energía en la banda de bajas frecuencias. Comprobaron incremento de niveles séricos de norepinefrina y epinefrina, así como de la dopamina, después del propranolol. Concluyeron señalando que puede haber actividad parasimpática vagal enmascarada en la banda de bajas frecuencias y que el uso del propranolol en estos pacientes debería ser tomado en consideración. A. Lepoluoto et al. (2005) investigaron el efecto del propranolol sobre la frecuencia cardiaca y la presión arterial en sujetos sanos (12 con el producto y 12 con placebo). La dosis única fue de 40 mg por vía oral. Los efectos se evaluaron empleando indicadores lineales y no lineales de las series de cardiointervalos R-R y de la presión arterial. El propranolol incrementó significativamente la complejidad de las fluctuaciones de la FC de acuerdo con un indicador de la entropía. El análisis espectral mostró un incremento significativo en la banda de AF, sin cambios en la banda BF. En las fluctuaciones espectrales de la presión arterial solo se demostró un incremento en la banda de BF. No se observó modificación, sin embargo, de la complejidad (entropía) en las fluctuaciones de la presión arterial después del propranolol. Concluyeron señalando que el propranolol tenía un efecto diferencial en las fluctuaciones de los R-R y de la presión arterial en sujetos sanos. El incremento de la complejidad de las series de R-Rs se consideró consecuencia del efecto vagotónico del propranolol, lo que pudiera ser utilizado para tratamiento en pacientes con reducción de actividad parasimpática a consecuencia de diferentes trastornos. Ivabradine
R. Joannides et al. (2006) investigaron la acción de un nuevo producto: el ivabradine (primer inhibidor selectivo de canales IF en el nódulo aurículo-sinusal), en comparación con la del propranolol. En 9 voluntarios sanos suministraron dosis únicas por vía oral de Ivabradine (30 mg) o propranolol (40 mg). Las dosis fueron seleccionadas para que tuviesen la misma potencia reductora de la FC. Las condiciones experimentales fueron: reposo, ortostasis pasiva y ejercicio. Se mantuvo control de diferentes variables antes y después de cada condición experimental y sin o con acción del producto farmacológico: doble producto (FC por presión arterial), FC, indicadores de la VRC, presión arterial y concentración de epinefrina y norepinefrina sérica. Los registros bajo acción farmacológica se efectuaron de 2-5 horas posteriores al suministro de los productos. En reposo, ambos productos ocasionaron el mismo efecto reductor de la FC y del doble producto. Durante la ortostasis pasiva la FC se incrementó menos con el ivabradine que con el propranolol, la relación BF/AF se redujo después del ivabradine, en tanto la presión arterial sistólica y media se redujeron después del propranolol y del ivabradine de modo similar. Durante el ejercicio, ambos productos redujeron con similar intensidad la FC. Concluyeron señalando que el ivabradine mostraba similar comportamiento en su acción cardiovascular a la de un beta bloqueador de referencia como el propranolol, pero sin evidencia de efecto depresor de la función cardiaca. Metoprolol
La acción bloqueadora del metoprolol: bloqueador selectivo adrenérgico beta-1, ha sido investigada por V. Melenovsky et al. (2005) en 111 voluntarios sanos. La dosis única empleada fue de 100 mg por vía oral y se efectuaron registros antes y después de la ingestión del producto. Evaluaron efectos sobre indicadores en dominio del tiempo de la VRC y sobre la sensibilidad del baroreflejo. El metoprolol produjo un incremento significativo de la media de los R-Rs y de la sensibilidad de los baroreceptores, así como de la desviación estándar de las series de cardiointervalos. Sin embargo, los cambios inducidos por el metoprolol, resultaron no significativos si se efectuaba una normalización de la duración de los intervalos R-R. Por ello, sugirieron que la mejoría del control autonómico cardiaco por la acción beta bloqueadora, en el caso del metoprolol, podía ser explicada por el cambio de la frecuencia cardiaca. C.L. Aquilante et al. (2006) por su parte, compararon el efecto del metoprolol de acción extendida y del de acción inmediata, sobre indicadores de la VRC en 13 pacientes con insuficiencia cardiaca. Los pacientes realizaron 2 ciclos de tratamiento: uno con dos dosis al día de metoprolol de liberación inmediata y otro con una dosis diaria, pero de liberación prolongada. En ambos casos la duración del tratamiento fue de tres semanas. Antes y después de los tratamientos se efectuaron registros continuos de 24 horas de ECG y de presión arterial, de donde se procesaron los indicadores para evaluar la acción farmacológica. La relación de energía espectral de las altas frecuencias respecto a la energía espectral total, fue significativamente mayor, la relación de la energía espectral de las bajas frecuencias respecto a la energía total fue significativamente menor y la relación de la energía de altas con las bajas frecuencias fue significativamente mayor para el metoprolol de liberación retardada, que para el de liberación inmediata. La presión arterial sistólica y diastólica de 24 horas fue significativamente menor para el metoprolol de acción extendida que para el de acción inmediata. Por ello, consideran debe tenerse en cuenta este hecho cuando se indica a pacientes que se benefician de la acción bloqueadora selectiva adrenérgica beta-1. Atenolol
El atenolol es un antagonista competitivo de adrenoreceptores beta-1 de tipo cardioselectivo. Con el fin de conocer mejor la acción de este producto en el Sistema cardiovascular C. Cogliati et al (2004) evaluaron mediante técnicas de análisis espectral, tanto las series de cardiointervalos R-R, como las descargas simpáticas de ramos simpáticos nerviosos autonómicos que inervan a músculos estriados (ASRNM). En 11 voluntarios sanos registraron el ECG, la ASRNM, la presión arterial y la frecuencia respiratoria, antes y después de administrar un bolo IV de atenolol en dosis de 0.05 mg/Kg. Midieron además la concentración de catecolaminas plasmáticas. Observaron un incremento significativo de la media de los R-R después del atenolol, sin modificación significativa de la presión arterial sistólica o diastólica. El componente de bajas frecuencias de la VRC y de la ASRNM se redujo significativamente, en tanto se incrementaron significativamente las energías espectrales de las altas frecuencias. No obstante, la función de coherencia espectral, que es un índice que mide el acoplamiento oscilatorio, se redujo para la actividad espectral de las bajas frecuencias entre indicadores de la VRC y la ASRNM, en tanto se incrementaba para las altas frecuencias. La presión arterial y las catecolaminas plasmáticas no se modificaron. Consideraron que este desplazamiento hacia las altas frecuencias, a pesar de incrementarse en la ASRNM, podría llevar a una modulación vasomotora simpática menos eficiente. Nerbivolol
El nerbivolol es un antagonista selectivo beta-1 adrenérgico con propiedades auxiliares de vasodilatación, por su modulación de la secreción de óxido nítrico. El óxido nítrico, por su parte, puede estimular reflejos simpato-inhibitorios. J.A. Chiladakis et al. (2004) estudiaron a 14 voluntarios sanos, quienes recibieron dosis orales únicas de 5 mg de nerbivolol o 50 mg de atenolol por día, durante dos semanas. Evaluaron el efecto farmacológico tomando en cuenta indicadores de la VRC en dominio del tiempo: desviación estándar (DS), desviación estándar de diferencias sucesivas (DSDS) y proporción de cardiointervalos que excedieran a su precedente por más de 50 ms (pNN50), e indicadores en dominio de la frecuencia: energía espectral de las bajas y altas frecuencias y relación bajas frecuencias / altas frecuencias. En las tres condiciones experimentales se comprobó una reducción de la frecuencia cardiaca de 24 horas, de intensidad similar. La tendencia mostrada en todas las variables estudiadas fue la misma: incremento de indicadores en dominio del tiempo y reducción de la relación BBF/BAF, aunque el atenolol a 100 mg como dosis, produjo los efectos más intensos. El nerbivolol a 5 mg tuvo un efecto similar a la dosis de atenolol de 50 mg. Carvedilol
El carvedilol es un antagonista no selectivo beta-1 y beta-2 adrenérgico, con propiedades además bloqueadoras alfa-1 adrenérgicas. M. Ridha et al. (2002) estudiaron 15 pacientes de insuficiencia cardiaca congestiva que cumplían con los siguientes criterios de inclusión para el estudio: clase funcional II-III, terapéutica convencional óptima, fracción de eyección ventricular izquierda menor de 40 %, presión arterial sistólica basal mayor de 100 mmHg y ritmo sinusal en el ECG. Efectuaron un registro de Holter de 24 horas antes y después de 12 semanas de tratamiento con carvedilol a dosis recomendada por sus productores. Igualmente, se realizó el test de caminata en un corredor, medición de la dimensión fractal de escalado, e indicadores en dominio del tiempo y la frecuencia de la VRC. Después del tratamiento comprobaron mejoría significativa de la fracción de eyección ventricular izquierda. La distancia recorrida en el test de 6 minutos de caminata fue significativamente mayor también. Los indicadores DSDS y pNN50 se incrementaron significativamente, al igual que la energía espectral para las bajas y altas frecuencias, e igualmente el indicador fractal. Los cambios observados les permitieron considerar al producto como eficiente para el tratamiento de estos pacientes. H. Konishi et al. (2003) examinaron, por su parte, el efecto del tratamiento con carvedilol en pacientes con este mismo trastorno, midiendo el péptido cerebral natriurético plasmático (PCNP), que constituye una medida de la progresión de la insuficiencia cardiaca. En 12 pacientes que cumplían los requerimientos del estudio antes expuesto, aplicaron dosis diarias diversas entre 1 y 20 mg de carvedilol, con ajustes una o dos veces a la semana. Estudiaron el progreso de la enfermedad a las dos semanas y a los tres meses, mediante la concentración del PCNP. El estudio permitió comprobar que hay una respuesta individual variada, en relación con la dosis, que debe ser tomada en cuenta con este producto para obtener resultados más confiables. Fentolamina
M.P. Tulppo et al. (2005) investigaron el fenómeno observado de reducción paradójica de la actividad simpática, detectada por la energía espectral de las bajas frecuencias durante el ejercicio físico, tomando en consideración que podría deberse a una inhibición por retroalimentación del incremento de actividad simpática eferente. Utilizaron un bloqueador alfa-adrenérgico no selectivo (fentolamina). En ocho sujetos sanos, aplicaron una infusión IV de norepinefrina en dosis fisiológica (100 ng x Kg-1 x min-1) que se continuó después de la aplicación de una dosis bloqueadora de fentolamina. Midieron la actividad simpática de ramos nerviosos musculares (ASRNM), la energía espectral de las bajas y altas frecuencias de la VRC y de la presión arterial, antes, después de inyectar la norepinefrina y luego de aplicarse la fentolamina. La infusión de NE incrementó significativamente la presión arterial media y redujo la duración media de los R-R, pero provocó una reducción de la ASRNM y de la energía de las bajas frecuencias de la VRC y de la presión arterial. Después de la inyección de fentolamina la presión arterial media y la media de los R-R retornaron a valores de control, pero el resto de los indicadores permanecieron inalterados. Ello les permitió comprobar el fenómeno de inhibición de la eferencia simpática, causada por la norepinefrina circulante, así como que no se puede prevenir este fenómeno utilizando un bloqueador alfa-adrenérgico no selectivo. No es debido tampoco a los efectos presores, al menos en individuos sanos. Agonistas de receptores adrenérgicos
Dexmedetomidine
El dexmedetomidine es un agonista selectivo de adrenoreceptores alfa-2. J.A. Penttila et al.(2004) evaluaron los efectos cardiovasculares de la administración de este medicamento por vía oral o intravenosa (IV), en seis sujetos sanos, utilizando indicadores de la VRC. La administración IV provocó incremento significativo de la presión arterial sistólica y diastólica, lo que no se observó luego de administración oral, a los 10 minutos de la aplicación. Más tarde, a las tres horas de haber sido suministrado el medicamento, independientemente de la vía empleada, se observó un efecto hipotensor. La vía IV produjo una disminución de la frecuencia cardiaca (FC), asociada a incremento de la energía espectral de las altas frecuencias de las series de R-R, con efecto máximo a los diez minutos. Por la vía oral se detectó similar 8ncremento en la energía espectral de las altas frecuencias, pero sin modificación ostensible de la FC. Concluyeron señalando, que el uso de la vía oral con este medicamento puede ser usado para producir un aumento prolongado de la actividad eferente parasimpática, evitándose el efecto a modo de pico, que produce la administración por vía IV. Clonidina
La clonidina es un agonista parcial de adreno-receptores alfa, más específico para los alfa-2 que para los alfa-1 y ha sido utilizada para el tratamiento de la inestabilidad circulatoria asociada al estrés quirúrgico. H.P. Yu et al. (2003) estudiaron en 32 pacientes que iban a ser sometidos a colecistectomía por vía de mínimo acceso, el efecto de la clonidina (N = 16) en periodo preoperatorio por vía oral (150 mcg) o de placebo (N = 16). Mediante análisis de la VRC durante el periodo previo a la operación, durante el periodo del neumo-peritoneo y el postoperatorio, evaluaron la acción farmacológica. En el grupo placebo se detectó una reducción de la VRC durante el periodo del neumoperitoneo y en el postoperatorio. La clonidina provocó incremento de la energía espectral de las bajas y altas frecuencias y la energía total durante el proceso perioperatorio. El requerimiento de analgésicos por estos pacientes en el periodo postoperatorio de 24 horas fue significativamente menor que para el grupo al que se le administró el placebo. J.A. Tank et al. (2005) observaron en estudios realizados, que en ratones la estimulación de adreno-receptores centrales alfa-2 se acompañaba de incremento del tono simpático. Para comprobar en humanos, evaluaron el tono vasomotor y la regulación barorefleja en 9 adultos sanos estudiados en dos ocasiones, en una suministrando clonidina y en otra sin ella. Registraron el ECG para estudiar la VRC en dominio del tiempo y la frecuencia, la presión arterial latido a latido y la actividad simpática de ramos nerviosos musculares (ASRNM). Las pendientes de las curvas del baroreflejo se midieron luego de aplicar infusiones de fenilefrina (alfa-simpático-mimético) y nitroprusiato (vasodilatador). La clonidina redujo la presión arterial sistólica basal, la ASRNM y la FC. La curva de la frecuencia cardiaca al baroreflejo se desplazó hacia valores más bajos de FC y no mostró saturación a valores bajos de la FC. La energía total de la VRC se incrementó significativamente con la inclusión de fenilefrina y nitroprusiato. La energía de las altas frecuencias se incrementó significativamente durante la sobrecarga de los baroreceptores y se redujo igualmente la energía en las bajas frecuencias, reduciéndose consecuentemente la relación BBF/BAF. La clonidina, sin la aplicación de la fenilefrina y el nitroprusiato, provocó reducción del tono simpático vasomotor y desplazó el punto operacional del baroreflejo simpático hacia una parte plana de la curva simpática del baroreflejo. Este desplazamiento redujo la capacidad del baroreflejo de retirar el tono simpático vasomotor durante la sobrecarga barorefleja. Este trabajo les permitió concluir que la estimulación de los adrenoreceptores alfa-2 posee un efecto diferencial sobre la respuesta de la FC al baroreflejo y la regulación vasomotora. La estimulación de los adrenoreceptores alfa-2 afirmaron que incrementa la bradicardia mediada por el baroreflejo, principalmente por activación parasimpático. Midodrine
La acción del midodrine, un agonista específico de adrenoreceptores alfa-1, con acción sobre la resistencia vascular periférica comprobada, fue estudiada por Y.F. Lin et al. (2003) en 12 pacientes con insuficiencia renal sometidos a diálisis, cuyas presiones arteriales eran menores de 100 mmHg, y en otros 12 pacientes sometidos a tratamiento dialítico pero que mantenían presiones arteriales normales. La dosis empleada fue de 5 mg por vía oral dos veces al día, durante cuatro semanas. Encontraron que en los pacientes con hipotensión, había en control previo al tratamiento una disfunción autonómica mayor que en los pacientes normotensos, evaluados por su respuesta en indicadores del periodo cardiaco y de la presión arterial a las maniobras de ortostasis activa, Valsalva y de ejercicio isométrico. Después del tratamiento, la función simpática evaluada por indicadores de las pruebas de ortostasis y ejercicio isométrico, mejoraron significativamente, con incremento de la presión arterial media y de la resistencia vascular periférica, sin variaciones ostensibles del volumen minuto ni de los indicadores 30/15 o el de Valsalva. Los niveles de renina plasmática se elevaron en condiciones de reposo supino en estos pacientes, después del tratamiento. Concluyeron recomendando este producto para este propósito, por su acción moduladora de la función autonómica y sus efectos al parecer preferenciales sobre la circulación periférica. Péptidos natriuréticos
Estudios previos han sugerido que los péptidos natriuréticos poseen efectos directos simpato-inhibitorios. D. Aronson et al. (2004) estudiaron la acción del nesiritidine, reciente péptido natriurético recombinante humano del tipo B, en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. En el estudio se incluyeron un grupo de pacientes que recibieron de modo aleatorio nesiritidine en dosis baja de 0.015 mcg/Kg/min (N = 56), en dosis mayores de 0.03 mcg/Kg/min, o dobutamina (un agonista adrenérgico alfa-1 y también en cierta medida beta-1 y beta-2) en dosis de 5 mcg/Kg/min (N = 58). Efectuaron registros de Holter las 24 horas inmediatas antes del tratamiento y durante el estudio. La dobutamina produjo una reducción de la desviación estándar (DS) total de 24 horas, y de la media del periodo cardiaco de 5 minutos de este indicador para 24 horas, así como del indicador pNN50. El nesiritidine en bajas dosis provocó incremento de la DS de 24 horas y en dosis más elevadas redujo, aunque no significativamente, todos los indicadores. Pudieron detectar que la acción beneficiosa del nesiritidine en bajas dosis, sobre la modulación parasimpático era mayor en aquellos pacientes en los que en registro control tenían mayor grado de afectación de la VRC. Descartaron el uso de la dobutamina y de las dosis mayores de nesiritidine en el tratamiento a este tipo de pacientes. Fármacos asociados a la ECA
Enalapril
L Galván et al (2002) evaluaron el efecto del tratamiento mediante bloqueadores de la angiotensina en la respuesta al ortostatismo, en pacientes hipertensos. Los pacientes fueron tratados con enalapril (10-20 mg/día) por 4 semanas, y por último con una asociación de enalapril (10 mg/día) y de ibesartan, por otro periodo de 4 semanas. Antes y después de cada ciclo de tratamiento se efectuaron evaluaciones de indicadores de la VRC y de la presión arterial. La presión sanguínea se redujo en magnitud similar con los tres tratamientos. No hubo cambios de la frecuencia cardiaca. El componente espectral de altas frecuencias se incrementó significativamente entre la condición de control (sin tratamiento) y después del tercer y cuarto ciclo de tratamiento. Consideraron que la acción de los medicamentos estudiados se ejerció fundamentalmente sobre el mecanismo reflejo baroreceptor y no sobre la actividad cronotrópica cardiaca. Losartan
E.E. Maser et al. (2003) evaluaron el efecto del losartan (antagonista del receptor tipo II de angiotensina), sobre la función autonómica (respuestas a la ventilación profunda rítmica y a la maniobra de Valsalva) y la sensibilidad a las vibraciones en pacientes diabéticos. La dosis diaria del losartan fue de 50 mg en el grupo experimental (n = 24), en tanto un grupo control de pacientes (n = 20) utilizó placebo. No encontraron modificaciones en los indicadores de las pruebas de evaluación autonómica en ninguno de los grupos. C. M. Chem et al. (2005) estudiaron el efecto diferencial del tratamiento con atenolol o del losartan, en la variabilidad de indicadores en dominio de la frecuencia de pacientes de hipertensión arterial esencial sin complicaciones. Un grupo de 15 pacientes fue tratado durante 6 meses con atenolol (50-100 mg/día) y otros 15 con losartan (50-100 mg/día). La variabilidad total se redujo significativamente en casos tratados con atenolol, lo que no ocurrió así en los tratados con losartan, que mostraron incremento de la variabilidad respecto a valores de control. Ambos medicamentos produjeron reducción comparable de las cifras de presión sanguínea después del periodo de tratamiento. Eprosartan
K. Hensser et al (2003), conociendo que diferentes estudios habían demostrado una reducción de la mortalidad total por enfermedades cardiovasculares en pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina, trataron de evaluar la acción de un bloqueador de receptores tipo I de angiotensina (eprosartan) sobre la VRC y la sensibilidad del baroreflejo en 25 sujetos sanos jóvenes, los cuales recibieron dos ciclos de tratamiento con eprosartan y placebo de 7 días de duración cada uno, de modo aleatorio y a doble ciego. Al finalizar cada ciclo se registraron el ECG y la presión arterial de modo continuo y se calcularon indicadores en dominio de la frecuencia de ambos registros. Midieron los niveles de angiotensina por técnicas de radio-inmuno-ensayo. Comprobaron ligero incremento de la frecuencia cardiaca por el eprosartan e incremento marcado de los niveles circulantes de angiotensina II. El producto redujo la energía espectral total de las series de cardiointervalos R-R, así como la sensibilidad del baroreflejo. Otros Inhibidores de la ECA
S. Menezes Ada et al. (2004) estudiaron en un grupo de 286 pacientes de HTA, subdivididos en 4 subgrupos de acuerdo a las cifras tensionales diastólicas, el efecto del tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Encontraron que la VRC medida con indicadores en dominio del tiempo y la frecuencia se redujo en los pacientes tratados, a cifras comparables con las de un grupo control de sujetos normotensos, después de 3 meses de tratamiento. Las cifras tensionales se normalizaron al concluir el periodo de tratamiento. En el grupo control sano la acción de los inhibidores de la ECA fue la de reducir la sensibilidad barorefleja. El incremento de la modulación parasimpática en los pacientes tratados, se consideró como una ventaja del uso de estos productos en el tratamiento de la HTA. E. de Tommasi et al. (2003), estudiaron la acción del lisinopril (antagonista competitivo de la ECA) y del valsartan (antagonista de receptores tipo I de angiotensina) en la VRC, la sensibilidad del baroreflejo y los niveles séricos de norepinefrina, de 90 pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y fracción de eyección ventricular izquierda menor de 40%. Los pacientes recibieron tratamiento con lisinopril (45 pacientes, 20 mg/día) o valsartan (45 pacientes, 160 mg/día) por 16 semanas. Las evaluaciones se realizaron antes y después del tratamiento. Tanto uno como el otro producto, redujeron significativamente los niveles plasmáticos de norepinefrina, aunque con el valsartan fue mayor el efecto. Ambos productos produjeron con igual intensidad un incremento de la actividad autonómica parasimpática cardiaca, medida por la desviación estándar de las series de cardiointervalos R-R en registros del ECG de 24 horas. Perindoprol
G. Yasuda et al. (2004) en un estudio de 34 pacientes diabéticos tipo 2, hipertensos y con neuropatía, a los cuales se les administró perindoprol (inhibidor de la ECA) en un solo ciclo terapéutico, encontraron una reducción de la presión arterial de 24 horas y una reducción de la actividad simpática evaluada mediante análisis espectral. El efecto fue mayor durante el sueño en estos pacientes, lo cual resulta muy conveniente para el tratamiento de estos enfermos y reduce el riesgo de complicaciones severas cardiovasculares en esas condiciones. Productos con acción sobre canales de calcio
Amlodipine
M. Karas et al. (2005) estudiaron el efecto del amlodipine (bloqueador competitivo de canales de calcio), del ramipril (antagonista competitivo de la ECA) y del telmisartan (bloqueador de receptores tipo I de angiotensina) en el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial esencial. Un grupo de 57 pacientes recibieron en primer lugar un placebo como tratamiento y luego, aplicando un diseño aleatorizado a doble ciego, suministraron a 22 pacientes amlodipine en dosis de 5 mg/día; por cuatro semanas; a 17 pacientes se les indicó ramipril 2.5 mg/día por una semana, 5 mg/día por tres semanas y luego 10 mg/día por 4 semanas; al resto de los pacientes (n = 18) se les suministró telmisartan en dosis de 80 mg/día por 8 semanas. El amlodipine produjo una activación simpática en horario diurno y reducción de modulación parasimpática durante horas de la noche, evaluado con indicadores espectrales de series de cardiointervalos R-R de 24 horas. Además, en estos casos se detectó un incremento de la norepinefrina circulante plasmática. Los tratados con el telmisartan o el ramipril no produjeron modificaciones de la norepinefrina circulante y sí un incremento de la actividad parasimpático que en el caso del ramipril solo fue detectable en horas diurnas, en tanto para el telmisartan fue para todas las horas del día. Lacidipine
R. Zaliunas et al. (2005) investigaron el efecto del amlodipine y del lacidipine (inhibidor competitivo de iones de calcio al músculo liso en canales L de calcio) en pacientes con angina estable. Después de permanecer una semana sin medicamentos, se administró amlodipine a un grupo de 30 pacientes en dosis de 10 mg/día por 4 semanas y a otro grupo de 30 pacientes el lacidipine en dosis de 6 mg/día por similar periodo. Evaluaron los efectos del tratamiento mediante indicadores principalmente espectrales de las series de cardiointervalos R-R extraídos del ECG de 24 horas. Ambos productos redujeron la energía espectral total, y la energía de las bandas de muy baja frecuencia y de bajas frecuencias del espectro. La relación de la energía de las bajas respecto a las altas frecuencias se redujo con el amlodipine, lo que no ocurrió con el lacidipine, que mostró reducción de todas las bandas sin modificar el balance simpato-vagal. Nifedipino
J.A. Minami et al. (2004) estudiaron los efectos del nifedipino (antagonista de la entrada de iones calcio a nivel de membrana y estructuras intracelulares del músculo liso) suministrado en cápsulas de liberación controlada o con acción retardada a 25 pacientes con hipertensión arterial esencial. Después de un periodo de 4 semanas sin medicamentos, los pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con una u otra forma de presentación del producto por 12 semanas. Registraron la presión arterial y el ECG de 24 horas antes y después de iniciar la ingestión del medicamento. Ambas modalidades del producto redujeron significativamente la presión arterial. El nifedipino de liberación controlada no modificó la frecuencia cardiaca de 24 horas significativamente, en tanto que el de liberación retardada la incrementó. El doble producto fue menor significativamente en casos tratados con el de liberación controlada y redujo el componente espectral de bajas frecuencias de las series de cardiointervalos R-R en horario nocturno, sin modificar el componente de altas frecuencias. Por su lado, el nifedipino con acción retardada produjo reducción de ambos componentes espectrales de 24 horas, lo que les permitió comprobar, que la modalidad de administración del producto resulta importante si se desea influir sobre la regulación autonómica de estos pacientes. Mibefradil
Recientemente, M. Lindqvist et al. (2007), estudiaron el efecto del amlodipine y del mibefradil (bloqueador de canales de calcio con mayor acción en canales tipo T que L) en 14 pacientes hipertensos. Ambos productos, después del tratamiento por 6 semanas, produjeron reducción de la presión arterial media, siendo algo más intensa la reducción con el mibefradil. Este último provocó reducción de la FC, en tanto el amlodipine la incrementó ligeramente. Con ambos productos se produjo un similar incremento de la norepinefrina circulante, lo que demostró que ambos productos producían incremento de actividad simpática global, a pesar de sus efectos sobre la FC. Bibliografía
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Source: http://fbio.uh.cu/ginvest/mesna/vfc_docs/VariabilidadRitmoCardiacoEstudiosFarmacos.pdf