Microsoft word - avelox.doc

Farmacologische klasse
Kinetisch onderzoek toonde dat moxifloxacine een concentratie-afhankelijke killing rate ver- toont. De minimum bactericide concentraties Samenstelling
(MBC) lagen in het bereik van de minimuminhibitorische concentraties (MIC). Bevat per tablet: 400 mg moxifloxacine (o.v.v.
Door onderdrukking van de mycobacteriële groei Eigenschappen
kan de moxifloxacine therapie vals negatieve cultuurresultaten voor Mycobacterium spp. ople- Moxifloxacine is een antibacterieel agens van de Bij vrijwilligers werden na toediening van moxi- floxacine de volgende darmflora-afwijkingen geno- teerd : de aanwezigheid van E. coli, Bacillus spp., IN VITRO werd de activiteit van moxifloxacine Enterococci en Klebsiella spp. was gedaald, alsook tegen een brede waaier van Gram-positieve en de anaëroben Bacteroides vulgatus, Bifidobacteri- um, Eubacterium en Peptostreptococcus. Voor B.
fragilis was er een toename. Deze afwijkingen De bactericide werking resulteert uit de activiteit waren reversiebel (herstel van de normale aanwe- op topoisomerase II (DNA Gyrase) en IV.
Topoisomerases zijn essentiële enzymes die een selectie van Clostridium difficile (MIC-90 2 mg/l) en doorslaggevende rol spelen in de replicatie, de zijn toxine onder moxifloxacine toediening. Moxi- transcriptie en het herstel van bacterieel DNA. floxacine is niet aangewezen voor de behandeling Van topoisomerase IV is ook bekend dat het de van infecties met Clostridium difficile.(*) chromosoomdeling van de bacterie beïnvloedt. Commentaar ### (*) ANTIBIOTICA EN PROBIOTICA In het algemeen kan gesteld worden dat antibioticum-geassocieerde diarree éénvan de meest frequente bijwerkingen is van antimicrobiële therapie (1). Antibiotica kunnen de stabiliteit van de intestinale microflora verstoren, waardoor(potentiële) pathogenen kans krijgen om de darm binnen te dringen. Clostridium difficile is één van de voorbeelden van een opportunistisch intestinaal pa-thogeen dat zich kan vermenigvuldigen tijdens antimicrobiële therapie. Dit geeft aan-leiding tot diarree, colitis, pseudo-membraanvorming en toxisch megacolon (1). In dejaren '90 zijn infecties, veroorzaakt door Clostridium difficile, sterk toegenomen (2). Dereden moet men zoeken bij het veelvuldig voorschrijven van antibiotica in het alge-meen en meer specifiek van cefalosporines van de tweede en de derde generatie zo-als cefuroxim en cefotaxim (2). Macroliden en tetracyclines zijn beduidend minder vaakgeassocieerd met het uitlokken van Clostridium difficile infecties (2). In de wetenschap-pelijke bijsluiter van moxifloxacine staat vermeld dat er voor dit antibioticum geenselectie is van Clostridium difficile. Probiotica zouden onder meer, de door antibioticumtherapie ontstane, bacterie-armeplaatsen in de darm tijdelijk kunnen koloniseren, voordat (potentiële) pathogenen kun-nen binnendringen en, eventueel, ziekte kunnen veroorzaken. Hierop berust het gebruikvan probiotica bij de preventie van gastro-intestinale infecties en diarree bij patiënten B l i k v a n g e r 1 2 6 - O k t o b e r 2 0 0 2 onder antibioticumtherapie (1). Het beschikbare onderzoek met probiotica bestaat vooral uit proefdier- en observationeel onderzoek, terwijl het effectiviteitsonderzoek veelal niet voldoet aan de normen die het gerandomiseerde, dubbelblinde en gecon- (1) "Geneesmiddelenbulletin", september 1999, blz. 93 - 98. (2) "Medisch-farmaceutische Mededelingen", februari 2002, blz. 16. Resistentieprevalentie kan geografisch en in de babiliteit of micro-organismen al dan niet gevoe- tijd variëren voor geselecteerde species; daarom is het wenselijk informatie over plaatselijke resis- tentiepatronen in te winnen, in het bijzonder in geval van behandeling van ernstige infecties. De hieronder aangegeven IN VITRO gevoeligheden Breekpunten S ≤ 1 mg/l, R > 2 mg/l. z ijn slechts een benadering aangaande de pro- Streptococcus pneumoniae (inclusief stammen resistent aan penicilline en macroliden)* Streptococcus pyogenes (groep A)* Streptococcus milleri Streptococcus mitior Streptococcus agalactiae Staphylococcus aureus (methicilline gevoelig)* Haemophilus influenzae (inclusief β-lactamase negatieve en positieve Moraxella catarrhalis (inclusief β-lactamase negatieve en positieve Fusobacterium spp. Prevotella spp. Peptostreptococcus spp. Chlamydia pneumoniae* Mycoplasma pneumoniae* Legionella pneumophila Coxiella burnettii Staphylococcus aureus (methicilline resistent)** Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas fluorescens Stenotrophomonas maltophilia B l i k v a n g e r 1 2 6 - O k t o b e r 2 0 0 2 * Klinische doeltreffendheid werd aangetoond voor gevoelige isolaten in de aanvaarde klinische ** De gevoeligheid voor moxifloxacine wordt niet aangetast door het bestaan van methicilline- resistentie bij S. aureus. Omwille van de belangrijke vooraf bestaande prevalentie van resistentie t.o.v. van quinolonen bij MRSA werd dit organisme niettemin als resistent geklassificeerd. Commentaar ### METICILLINE-RESISTENTE STAPHYLOCOCCUS AUREUS (MRSA) OF DE BERUCHTE "ZIEKEN-HUISBACTERIE" Staphylococcus aureus huist bij zo'n 20 - 40 % van alle mensen ter hoogte van vochtigehuidplooien en vooraan in de neusholten. De meeste mensen ondervinden hiervangeen hinder en worden "gezonde dragers" genoemd (1). Maar bij verwonding of een chirurgische ingreep maakt de aanwezigheid van dezebacterie het risico op een infectie groter. De talrijke aanwezigheid van dit micro-organisme onder de bevolking maakt dat Staphylococcus aureus kan bestempeld wordenals de meest voorkomende verwekker van wondinfecties en sepsis (1). Het risico op eenernstige infectie is ook groter in een ziekenhuis. De opgenomen mensen zijn immers vaakreeds verzwakt of moeten een heelkundige ingreep ondergaan. Daarnaast zijn er in eenziekenhuis meer besmette personen aanwezig dan daarbuiten (1). Vandaar dat de talrijkeaanwezigheid van deze bacterie zich vooral in het ziekenhuis laat voelen. Vroeger konden deze infecties behandeld worden met de klassieke antibiotica zoals meti-cilline, cloxacilline en flucloxacilline. Maar sinds begin jaren '60 worden Staphylococcusaureus stammen gezien die resistent zijn voor deze antibiotica. Het ziekmakend vermogenvan de resistente stam is niet groter dan dat van een niet-resistente stam. Het verschil zitechter in het feit dat bij infectie met een resistente stam, genezing nog slechts bereikt kanworden via intraveneuze toediening van vancomycine. Dit is het laatste redmiddel en in-middels zijn in Japan, de VS en Slovakije reeds vancomycine-resistente stammen gesigna-leerd (2). Momenteel worden dus zeer strenge maatregelen getroffen om de verspreidingte voorkomen van een bacterie waar de meeste mensen niet eens ziek van worden (2). (1) "Gezondheidsbrief", mei 1996, blz. 6. (2) "Pharmaceutisch Weekblad", juli 2001, blz. 964. tentie-ontwikkeling van Gram-positieve bacteriën t.o.v. moxifloxacine heeft aangetoond dat resisten- De resistentiemechanismen die penicillines, cefalo- tie-ontwikkeling langzaam gebeurt, door meerstaps- sporines, aminoglycosiden, macroliden en tetracy- mutaties en gemedieerd is door doelsitewijzigingen clinen inactiveren, interfereren niet met de antibac- (namelijk in topoisomerase II en IV) en effluxmecha- teriële activiteit van moxifloxacine. Andere resisten- nismen. De frequentie van resistentie-ontwikkeling tiemechanismen zoals permeabiliteitsbarrières (fre- t.o.v. moxifloxacine is laag (nl. 10-7 - 10-10). quent bij bv. Pseudomonas aeruginosa) en efflux- mechanismen kunnen echter ook de gevoeligheid Parallelresistentie wordt waargenomen met an- van overeenstemmende bacteriën voor moxifloxa- dere quinolonen. Daar moxifloxacine echter bei- cine beïnvloeden. Met uitzondering hiervan bestaat de topoisomerasen (II en IV) in Gram-positieve er geen kruisresistentie tussen moxifloxacine en de bacteriën inhibeert, kunnen bepaalde Gram- positieve en anaërobe organismen, die resistent Plasmide-gemedieerde resistentie werd niet geob- zijn aan andere quinolonen, toch gevoelig zijn serveerd. Laboratoriumonderzoek aangaande resis- B l i k v a n g e r 1 2 6 - O k t o b e r 2 0 0 2 Commentaar ### THE SURVIVAL OF THE FITTEST Door het veelvuldig gebruik van antibiotica is er een extreem hoge selectiedruk ont-staan waaraan bacteriën worden blootgesteld. Het resistent worden van bacteriëntegen antibiotica is dan ook een normaal en te verwachten verschijnsel. Het is immersgebaseerd op het aloude principe van evolutie, namelijk "the survival of the fittest" (1). Micro-organismen hebben diverse strategieën ontwikkeld om de effecten van antibio-tica en andere toxische stoffen te weerstaan (2) : 1. productie van specifieke enzymes door het micro-organisme waardoor het antibio- 2. verandering van het aangrijpingspunt waarop het antibioticum werkt, waardoor resistente micro-organismen kunnen ontstaan. 3. voorkomen dat het antibioticum de doelwitten in de cel bereikt door de diffusie doorheen de celwand of celmembraan te reduceren. 4. actief transport waardoor het antibioticum uit de cel verwijderd wordt. Resistentie-ontwikkeling tegen fluorochinolonen berust op twee verschillende mecha-nismen. Het meest verspreide mechanisme van resistentie is het optreden van mutatiester hoogte van de genen die coderen voor de synthese van het DNA gyrase en hettopoisomerase IV. Het andere mechanisme sluit aan bij het vierde mechanisme dathierboven vermeld werd. Het belet namelijk de accumulatie van fluorochinolonen inde bacteriële cel door het actief naar buiten pompen van de fluorochinolonen (efflux)vooraleer ze zich kunnen fixeren op de doelwitmoleculen (3). Op basis van deze mechanismen en door het veelvuldig gebruik van antibiotica ont-staan op een bijzonder snelle en massale manier resistente bacteriën (1). Het correcte gebruik van antibiotica bij ernstige bacteriële infecties draagt slechts ingeringe mate bij tot het ontstaan van resistentie. Het is echter het "te pas en te onpas"gebruik van antibiotica dat de ontwikkeling van resistentie enorm in de hand werkt.
Antibiotica zijn dan ook veruit de meest "mis-bruikte" geneesmiddelen met als gevolgdat infectieziekten binnen enkele decennia opnieuw de belangrijkste doodsoorzaakzullen worden als het antibioticumgebruik niet binnen de perken gehouden wordt (1). (1) "Folia Pharmacotherapeutica", oktober 2000, blz. 73 - 76. (2) "Pharmaceutisch Weekblad", juli 2002, blz. 965 - 970. (3) "Actualisatie van infectieziekten", postuniversitaire cursus voor apothekers, ingericht door Farmaleuven en de Faculteit Farmaceutische Wetenschappen K.U.Leuven, insamenwerking met de beroepsverenigingen A.V.L.O., A.B.O. en K.A.V.T.O., 2002. Indicaties
* Acute bacteriële sinusitis (indien op adekwate Avelox 400 mg tabletten zijn aangewezen voor de behandeling van de volgende bacteriële in- Avelox is aangewezen voor de behandeling van * Acute exacerbaties van chronische bronchitis de hierboven aangegeven infecties, wanneer * Ambulante (community acquired) pneumonieën, deze veroorzaakt zijn door bacteriën gevoelig met uitzondering van de ernstige gevallen B l i k v a n g e r 1 2 6 - O k t o b e r 2 0 0 2 dient rekening te worden gehouden met de officiële richtlijnen aangaande het juiste gebruik De aanbevolen toe te passen behandelingster- mijnen voor Avelox 400 mg tabletten in de verschillende indicaties zijn de volgende : Posologie en wijze van gebruik
1 film-omhulde tablet à 400 mg éénmaal daags. Een dosisaanpassing is niet vereist bij bejaarden, bij patiënten met een laag lichaamsgewicht of bij patiënten met lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring > 30 ml/min./1,73m²). Er bestaan geen gegevens die het gebruik van moxifloxacine De behandelingsduur die voor Avelox 400 mg ondersteunen bij patiënten met een creatininekla- tabletten in klinische studies onderzocht werd, ring < 30 ml/min./1,73m² of bij patiënten onder nier- dialyse; bij patiënten met leverdysfunctie zijn onvol- doende gegevens voorhanden (zie rubriek Contra- De aanbevolen dosis (400 mg éénmaal daags) en behandelingsduur voor de betrokken indicaties Wijze van gebruik De film-omhulde tablet dient in haar geheel meteen voldoende hoeveelheid vloeistof doorgesliktte worden en kan worden ingenomen onafhanke-lijk van de maaltijd. Commentaar ### DE DUUR VAN DE KUUR Een gebruikswaarschuwing die bij alle antibiotica dient meegegeven te worden isdat de behandeling volledig dient uitgenomen te worden. Indien men dit niet doetbestaat het risico op hervallen, waarbij hetzelfde antibioticum niet meer effectief isvoor de behandeling omwille van de selectie van resistente micro-organismen. Bij vele infecties is er echter bijzonder weinig gekend over de optimale duur vande kuur. Een behandeling van kortere duur dan gewoonlijk, blijkt vaak toereikendte zijn. Het risico op resistentie lijkt juist minder groot bij een kortere behandelingsduur (1). Van maar weinig infecties is de optimale behandelingsduur vastgesteld. De meesteantibiotica-kuren worden gebruikt voor de behandeling van infecties van hogereen lagere luchtwegen. Juist voor deze indicaties bestaan grote meningsverschillenomtrent de behandelingsduur en het nut van antibiotica. Uit onderzoek bleek dat antibiotica nauwelijks of geen invloed hebben op acutesinusitis zodat kuren van 2, 3, 5 of 10 dagen even effectief zijn of beter gezegd : evenineffectief (1). Ook over de behandelingsduur van lage luchtweginfecties weten we weinig omdatgecontroleerd onderzoek moeilijk uitvoerbaar is. Om deze reden zijn behandelings-voorschriften ook vaag en is de duur van de kuur meestal 7 tot 10 dagen (1). Trouwens, ook een te laag gedoseerde kuur kan resistentie induceren (2). (1) "Medisch-farmaceutische Mededelingen", juni 2000, blz. 214 - 215. (2) "Pharmaceutisch Weekblad", juni 2001, blz. 799 - 802. B l i k v a n g e r 1 2 6 - O k t o b e r 2 0 0 2 enste effecten
De volgende ongewenste effecten werden ge- Niet frequent: huiduitslag (rash), pruritis, transpira- meld na behandeling met Avelox in het kader van klinische studies. De frequenties werden als Niet frequent: vaginale moniliase, vaginitis Met uitzondering van nausea en diarree was de frequentie voor alle ongewenste reacties lager Niet frequent: asthenie, pijn, rugpijn, malaise, pijn Niet frequent: gamma-GT-stijging, amylasetoename, Niet frequent: slapeloosheid, vertigo, zenuwach- De volgende ongewenste reacties werden in zeldzame gevallen gemeld (< 0,1%) tijdens be- hyperglycemie, hyperlipidemie, prothrombinestij- ging, hallucinaties, depersonalisatie, ongecoördi- neerd gedrag, icterus, vasodilatatie, hypotensie, Niet frequent: droge mond, nausea en braken, fla- De klinische ervaring die tot hiertoe met Avelox voorhanden is, laat niet toe op definitieve wijze zijn neveneffectprofiel in te schatten. Geïsoleer- de gevallen van de volgende ongewenste effec- ten werden gerapporteerd na behandeling met andere fluoroquinolonen en zouden mogelijks ook tijdens een Avelox behandeling kunnen optre- den : hepatitis, voorbijgaand verlies van gezichts- Niet frequent: tachycardie, perifeer oedeem, hyper- capaciteit, evenwichtsstoornissen met inbegrip van ataxie, langdurige smaakstoornis, peesrup- tuur, hypernatriëmie, hypercalciëmie, neutrope- Musculo-skeletaal systeem : Niet frequent: arthralgie, myalgie Commentaar ### GROEPSGEBONDEN EN SPECIFIEKE NEVENWERKINGEN In het algemeen kan gesteld worden dat de bijwerkingen van de fluorochinolonen intwee grote groepen kunnen onderverdeeld worden : enerzijds de groepseffecten, diebij alle fluorochinolonen voorkomen, en anderzijds de specifieke reacties die karakteris-tiek zijn voor één welbepaald molecule binnen de groep van de fluorochinolonen (1). B l i k v a n g e r 1 2 6 - O k t o b e r 2 0 0 2 Gastro-intestinale bijwerkingen, verlenging van het QT-interval en tendinitis zijn voor-beelden van groepsgebonden neveneffecten. Gastro-intestinale bijwerkingen zijn een gevolg van de centrale werking van deze mo-leculen en van het feit dat ze irritatie veroorzaken ter hoogte van de maag (1). Nauseais beschreven bij 6 - 10 % van de patiënten die moxifloxacine innemen en 1 tot 5 % vande patiënten lijdt onder diarree (2). Ook de verlenging van het QT-interval wordt beschouwd als een algemene nevenwer-king van de fluorochinolonen. Omwille van deze bijwerking werden trouwens reedsverscheidene nieuwe fluorochinolonen niet verder gecommercialiseerd. Sindsdienwordt het gebruik van de nieuwe fluorochinolonen zeer kritisch opgevolgd voor heteventueel optreden van deze nevenwerking (2). Het risico om het QT-interval te ver-lengen is groter voor moxifloxacine dan voor ofloxacine, ciprofloxacine en levofloxaci-ne (3). In de postuniversitaire cursus wordt daarentegen aangehaald dat het feit datfluorochinolonen reeds bij grote aantallen van patiënten met risicofactoren werdengebruikt zonder noemenswaardige problemen van ventricullaire fibrillatie geruststel-lend is (2). Het pathogenetisch mechanisme verantwoordelijk voor het ontstaan van tendinitis isvoorlopig nog niet gekend. Waarschijnlijk wordt het veroorzaakt door rechtstreeksebeschadiging van de collageenvezels. Sommige patiënten hadden reeds een letsel naeen minimale blootstelling. Bij meer dan 90 % van de patiënten is de achillespeesaangetast. De tendinitis wordt bij ongeveer 40 % van de patiënten gevolgd doorpeesruptuur. De nevenwerking treedt vooral op bij oudere mannen en een zeerbelangrijke risicofactor is het gebruik van corticosteroïden (2). De fototoxiciteit is een voorbeeld van een specifieke nevenwerking. Deze eigen-schap verschilt dus van fluorochinolone tot fluorochinolone omdat ze bepaald wordtdoor de substituent op positie 8 (1). Omdat juist deze substituenten gunstig zijn vooreen verbeterde activiteit, komt fototoxiciteit bij een aantal nieuwere verbindingenmeer voor (1). Voor moxifloxacine is de fototoxiciteit tot zover bekend echter gering(1). Fluorochinolone geïnduceerde fototoxiciteit wordt gekenmerkt door erytheem,oedeem en hyperpigmentatie. Na het stoppen van de inname van het fluorochinolo-ne herstelt de patiënt snel. Patiënten dienen zich te beschermen tegen de bloot-stelling aan zonlicht en UV (3). In het kader van deze neveneffecten kunnen de bijzondere voorzorgen die genomenmoeten worden bij de inname van moxifloxacine verklaard worden. Hetzelfde geldtvoor de contra-indicaties betreffende de inname van moxifloxacine. (1) "Pharmaceutisch Weekblad", september 1999, blz. 1282 - 1288. (2) "Actualisatie van de infectieziekten", postuniversitaire cursus voor apothekers, inge- richt door Farmaleuven en de Faculteit Farmaceutische Wetenschappen K.U.Leuven, in samenwerking met de beroepsverenigingen A.V.L.O., A.B.O. en K.A.V.T.O., 2002. (3) "La Revue Prescrire", september 2002, blz. 610 - 611. B l i k v a n g e r 1 2 6 - O k t o b e r 2 0 0 2 tra-indicaties
pijn of ontsteking dient de behandeling met - Gekende overgevoeligheid voor moxifloxacine Avelox stopgezet te worden en dient de patiënt met het (de) getroffen lidmaat (ledematen) te - Zwangerschap en lactatie (zie rubriek Zwanger- - Kinderen en adolescenten bij wie de groei niet * Zoals voor bepaalde andere quinolonen en macrolides, werden voor moxifloxacine gevallen - Patiënten met een voorgeschiedenis van tendi- van verlenging van het QTc interval genoteerd.
neuze aandoening/stoornis die verband houdt Bij de analyse van de ECGs, opgenomen in het kader van het klinisch onderzoeksprogramma, Zowel in dierexperimenteel onderzoek als in stu- bleek de graad van gemiddelde verlenging + dies bij de mens werden wijzigingen van de SD van het QTc interval onder moxifloxacine electrofysiologie van het hart na moxifloxacine klein te zijn (6 msec + 26 msec; 1,4% in vergelij- toediening waargenomen, nl. QT-verlenging. king tot baseline). Er werden geen statistisch Om veiligheidsredenen is Avelox daarom tegen- significante verschillen opgemerkt tussen moxi- floxacine en de controlegroepen met inbegrip - congenitale of gedocumenteerde verworven van placebo, voor wat betreft de incidentie van potentieel relevante QTc verlengingen. Vermits - electrolytstoornissen, in het bijzonder hypokalië- er slechts beperkte informatie voorhanden is aangaande patiënten die mogelijks voorbe- stemd zijn voor ontwikkeling van hartaritmieën - klinisch relevante hartinsufficiëntie met vermin- met QTc verlenging dient moxifloxacine met voorzichtigheid te worden toegediend in geval - voorgeschiedenis van symptomatische aritmieën. van gebruik van concomitante medicaties, die Avelox mag niet terzelfdertijd gebruikt worden kunnen leiden tot een daling van de kalium- en met andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, in het bijzonder klasse IA en klasse III Indien tekenen van cardiale aritmieën tijdens de Avelox therapie optreden, dient deze behan- Omwille van het ontbreken van gegevens is Ave- deling te worden afgebroken en een controle- lox eveneens gecontra-indiceerd bij patiënten met aangetaste leverfunctie (Child Pugh C) en bij patiënten met transaminasen-verhogingen > 5 * Leverfunctietesten/onderzoeken dienen te maal de bovengrens van normaal, alsook bij worden uitgevoerd indien tekenen van leverdys- patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min./ 1,73m² (serum creatinine > 265 micromol/l) of * Pseudomembraneuze colitis werd gemeld bij gebruik van breed-spectrum antibiotica; het is Bijzondere voorzorgen
daarom belangrijk deze diagnose in overwegingte nemen bij patiënten die ernstige diarree * Van quinolonen is geweten dat zij convulsies vertonen tijdens of na het gebruik van Avelox. kunnen uitlokken. Bij patiënten met stoornissen In dit type situatie is de toediening van anti- van het centraal zenuwstelsel, die voorbestem- peristaltische preparaten tegenaangewezen. mend kunnen zijn voor convulsies of die de con- vulsiedrempel kunnen verlagen, is dus voorzich- * Patiënten met een familiale voorgeschiedenis van glucose-6-fosfaatdehydrogenase-tekort of met een eigenlijk glucose-6-fosfaatdehydro- * Indien een aantasting van de gezichtswaarne- genasetekort zijn vatbaar voor hemolytische re- ming of andere effecten op de ogen geobser- acties onder quinolonenbehandeling. Daarom veerd worden, dient onmiddellijk het advies van dient Avelox bij deze patiënten met voorzich- * Gevallen van tendinitis/peesruptuur kunnen * Het is bekend dat quinolonen fotosensibiliteits- optreden onder quinolone behandeling, in het reacties kunnen veroorzaken bij bepaalde patiën- bijzonder bij bejaarde patiënten en bij patiën- ten. Nochtans hebben studies aangetoond dat ten die concomitant met corticosteroïden wor- moxifloxacine geen substantieel potentieel tot den behandeld. Bij de eerste symptomen van B l i k v a n g e r 1 2 6 - O k t o b e r 2 0 0 2 Niettemin is het aan te bevelen de patiënten Moxifloxacine vertoont geen klinisch relevante behandeld met moxifloxacine af te raden zich wisselwerking met voedingsmiddelen, met inbe- aan UV stralen bloot te stellen of langdurig te Besturen van voertuigen en bedienen van machines
Interacties met andere geneesmiddelen en andere
vormen van interactie
Ten gevolge van reacties ter hoogte van het cen-traal zenuwstelsel (vb. vertigo) kunnen fluoroqui- nolonen de rijvaardigheid van een patiënt of zijn Een interval van ongeveer 6 uur dient de inname vermogen om machines te gebruiken aantasten.
van geneesmiddelen die bivalente of trivalente Het is dus best de patiënten aan te raden op- kationen bevatten (vb. antacida met magnesium merkzaam te zijn hoe zij op moxifloxacine reage- of aluminium, didanosine, sucralfaat en agentia ren vooraleer zij een wagen gaan besturen of met ijzer of zink) en de toediening van Avelox te Zwangerschap
Na herhaalde toediening bij gezonde vrijwilligers De gebruiksveiligheid van moxifloxacine tijdens leidde moxifloxacine tot een toename van onge- de zwangerschap bij de mens werd niet onder- veer 30% van de piekplasmaspiegels (Cmax) van zocht. Voortplantingsstudies uitgevoerd bij ratten digoxine, zonder beïnvloeding van de AUC of de voor teratogeniciteit of aantasting van de vruchtbaarheid. Niettemin, zoals voor andere In studies bij diabetici (vrijwilligers) resulteerde de quinolonen, werd voor moxifloxacine aangetoond concomitante toediening van Avelox en gliben- dat de substantie lesies van het kraakbeen ter clamide in een daling met ongeveer 21% van de hoogte van gewichtdragende gewrichten veroor- Concomitant gebruik van geneesmiddelen die Lactatie
bradycardie of hypokaliëmie kunnen uitlokken ofvan geneesmiddelen die het QT-interval verlen- Gegevens uit dierexperimenteel onderzoek tonen gen (neuroleptica, bepaalde anti-infectieuze aan dat moxifloxacine overgaat in de moeder- middelen (bepaalde anti-malaria middelen, an- melk. Om deze reden is het gebruik van moxi- timycotica van de groep van de azolen, macroli- floxacine tijdens de zwangerschap en de lactatie den), bepaalde antihistaminica (terfenadine, astemizole), cisapride), dient goed overwogen te worden (zie rubriek Bijzondere Voorzorgen).
Vorm, toedieningswijze, verpakking met bijhorend
Klasse IA en klasse III anti-aritmica zijn gecontra- artikelnummer ESCAPO
indiceerd (zie rubriek Contra-indicaties). Er traden geen wisselwerkingen op na concomi- tante toediening van moxifloxacine en : warfari- ne, ranitidine, probenecid, orale contraceptiva of theofylline. IN VITRO onderzoek met humane P-450 Registratiehouder
enzymes ondersteunt deze gegevens. Gezien deze resultaten lijkt een metabolische interactie gemedieerd door P-450 enzymes onwaarschijnlijk. Merk op : de theofylline interactiestudie werduitgevoerd met een moxifloxacine posologie van2 x 200 mg. B l i k v a n g e r 1 2 6 - O k t o b e r 2 0 0 2 Algemene commentaar ### SITUERING VAN MOXIFLOXACINE BINNEN DE KLASSE VAN DE FLUOROCHINOLONEN Moxifloxacine (Avelox, Proflox) is een antibacterieel middel dat tot de fluorochinolo-nen behoort. De geschiedenis van deze klasse van geneesmiddelen startte in 1962met de ontdekking van nalidixinezuur, een "niet-gefluoreerd" chinolone (1). Dit antibio-ticum, dat ondertussen niet meer beschikbaar is op de Belgische markt, leidde in heteinde van de jaren '70 tot de synthese van het eerste fluorochinolone "norfloxacine"(Norflophar,Norfloxacin, Zoroxin). Dit antibioticum vindt enkel toepassing in de be-handeling van intestinale- en urineweginfecties (2). Verdere modificaties van de chemische structuur van norfloxacine lagen aan de basis vaneen reeks fluorochinolonen die in aanmerking komen voor de behandeling van systemi-sche infecties (1). Hiertoe behoren ciprofloxacine (Ciproxine, Ciprofloxacine), ofloxacine(Tarivid, Trafloxal) en pefloxacine (Peflacine). Deze fluorochinolonen zijn vooral actieftegen gram-negatieve bacteriën, maar missen een uitgesproken activiteit tegen gram-positieve bacteriën (1). De farmaceutische industrie slaagde er echter in een hele reeksnieuwere fluorochinolonen te synthetiseren met een bredere antimicrobiële activiteit, eengunstiger farmacokinetisch profiel en een verminderde kans op het ontstaan van resisten-tie. Hiervan is levofloxacine (Tavanic) het eerste voorbeeld op de Belgische markt (zieBlikvanger 108, november 2000). Nu is het de beurt aan moxifloxacine (Avelox, Proflox)om zich te bewijzen. Gatifloxacine en gemifloxacine worden in de komende jaren op deBelgische markt verwacht. Een aantal andere van deze nieuwere fluorochinolonen zijnechter nooit of slechts zeer kortstondig op de Europese markt gebruikt omwil e van onver-wachte, ernstige neveneffecten (grepafloxacine - verlengd QT-interval ; sparfloxacine -fototoxiciteit ; trovafloxacine - hepatotoxiciteit ; clinafloxacine - hypoglycemie) (1). SPECTRUM VAN MOXIFLOXACINE De oudere fluorochinolonen (ciprofloxacine, ofloxacine, pefloxacine) hebben een goedeactiviteit tegen aërobe en facultatieve gram-negatieven. De nieuwere fluorochinolonenbehouden een vergelijkbare activiteit tegen gram-negatieve bacteriën en bezitten eenduidelijk verbeterde activiteit tegen gram-positieve bacteriën (1). Moxifloxacine is boven-dien actief tegen anaëroben (3). Levofloxacine heeft een mindere activiteit tegen pneu-mococcen en anaëroben ten opzichte van de andere, nieuwere fluorochinolonen (3). Enkel de activiteit tegen Pseudomonas aeruginosa is voor de nieuwere fluorochinolo-nen slechter dan voor ciprofloxacine (3). Moxifloxacine kan dus bestempeld worden als een breed-spectrum antibioticum. Dit heeft het voordeel dat monotherapie mogelijk wordt in plaats van een combinatievan meerdere antibiotica. Anderzijds dienen de nodige reserves te worden ingebouwdvoor het gebruik van dit geneesmiddel, om op die manier resistentie-ontwikkelingtegen te gaan (3). KLINISCHE STUDIES Moxifloxacine is, na levofloxacine (Tavanic), het tweede nieuwe fluorochinolone dat op deBelgische markt komt voor de behandeling van respiratoire aandoeningen veroorzaakt doorbacteriële infecties (4). De activiteit van moxifloxacine werd in een groot aantal klinischestudies geëvalueerd. In deze klinische studies werd moxifloxacine nooit vergeleken meteen ander fluorochinolone maar steeds met een antibioticum van een andere klasse.
Hieronder volgt een overzicht van de klinische studies in verband met moxifloxacine. B l i k v a n g e r 1 2 6 - O k t o b e r 2 0 0 2 Voor de behandeling van acute sinusitis zijn 5 studies beschreven. In 4 van dezestudies betrof het een dubbel-blind onderzoek waarbij telkens ongeveer een 500-talpatiënten waren betrokken. In deze studies werd een therapie van 400 mg moxifloxa-cine per dag gedurende 7 tot 10 dagen, vergeleken met een therapie van 500mg/dagcefuroxim axetil (Zinnat) gedurende 10 dagen. In een vijfde studie waren 475 patiën-ten betrokken maar het opzet van de studie was niet dubbel-blind. Hier werden depatiënten gedurende 10 dagen behandeld met 400 mg/dag moxifloxacine of 2 maaldaags met 825 mg amoxicilline en 125 mg clavulaanzuur. Uit deze 5 studies kon besloten worden dat een behandeling van moxifloxacine gedu-rende 10 dagen niet significant verschillend was van een therapie met een cefalospo-rine of een β-lactam antibioticum. Een 7-daagse therapie met moxifloxacine bleekklinisch minder effectief te zijn ten opzichte van de vergelijkende antibiotica (4). Voor de behandeling van "community acquired pneumonie" (CAP) zijn 3 studiesbeschreven (4) : studie 1 : opzet : dubbel-blind therapie 1 : 400 mg moxifloxacine - 10 dagen therapie 2 : 3 g amoxicilline - 10 dagen therapie 1 : 400 mg moxifloxacine - 10 dagen therapie 2 : 1 g clarithromycine - 10 dagen therapie 1 : 200/400 mg moxifloxacine - 10 dagen therapie 2 : 1 g clarithromycine - 10 dagen In geen van deze drie klinische studies kon een superieur effect voor moxifloxacinewaargenomen worden ten opzichte van de therapie met een β-lactam antibioticum ofeen macrolide. Bovendien was de dosis van 400 mg per dag niet effectiever dan eendosis van 200 mg moxifloxacine per dag (4). Voor de behandeling van acute exacerbaties van chronische bronchitis zijn 5 studiesbeschreven (4) : studie 1 : opzet : dubbel-blind therapie 1 : 400 mg moxifloxacine - 5 dagen therapie 2 : 1 g clarithromycine - 7 dagen therapie 1 : 400 mg moxifloxacine - 5/10 dagen therapie 2 : 1 g clarythromycine - 10 dagen B l i k v a n g e r 1 2 6 - O k t o b e r 2 0 0 2 therapie 1 : 400 mg moxifloxacine - 5 dagen therapie 2 : 500 mg azithromycine - 1 dag therapie 1 : 200/400 mg moxifloxacine - 5 dagen therapie 2 : 1 g cefuroxim axetil - 10 dagen therapie 1 : 400 mg moxifloxacine - 5 dagen therapie 2 : 500 mg amoxicilline en 125 mg clavulaanzuur - Uit deze studies kon besloten worden dat equivalente klinische en bacteriologischeresultaten werden bekomen voor moxifloxacine en de vergelijkende antibiotica. Hetwas niet aantoonbaar dat een dosis van 400 mg moxifloxacine superieur was ten op-zichte van 200 mg (4). Voor de behandeling van hogere luchtweginfecties heeft het Nederlands HuisartsenGenootschap (NHG) een aantal standaarden ontwikkeld (5). Voor de behandeling vankeelinfecties wordt een smal-spectrum penicilline zoals feneticilline of fenoxymethylpe-nicilline aanbevolen (6). Amoxicilline is de eerste keuze voor de behandeling van oor-ontstekingen (6). Voor de antibacteriële therapie van sinusitis worden amoxicilline,doxycycline en cotrimoxazol voorgeschreven (6). Ondanks de veelheid van studies die beschreven zijn in verband met moxifloxacine,kon men voor de verschillende indicaties geen superieure effecten aantonen van ditantibioticum ten opzichte van de standaardtherapie of ten opzichte van een behan-deling met een cefalosporine of een macrolide. Men dient dus met de nodige voor-zichtigheid om te springen voor het gebruik van dit breed-spectrum antibioticum voorde behandeling van respiratoire aandoeningen waarvoor voorlopig nog een adequatetherapie voorhanden is. Moxifloxacine kan wel aanzien worden als een antibioticumdat klaarligt voor de behandeling van respiratoire aandoeningen ten gevolge vanmicro-organismen resistent aan de standaardtherapie. (1) "Actualisatie van infectieziekten", postuniversitaire cursus voor apothekers, inge- richt door Farmaleuven en de Faculteit Farmaceutische Wetenschappen K.U.Leuven, in samenwerking met de beroepsverenigingen A.V.L.O., A.B.O. en K.A.V.T.O., 2002. (2) "Informatorium Medicamentorum", KNMP, 2002, blz. 117 - 124. (3) "Pharmaceutisch Weekblad", september 1999, blz. 1282 - 1288. (4) "La Revue Prescrire", september 2002, blz. 565 - 568. (5) "Pharmaceutisch Weekblad", juni 2001, blz. 804 - 808. (6) Website van het "Nederlands Huisartsen Genootschap", www.artsennet.nl/nhg/ index.asp?s=1487, geraadpleegd op 24 oktober 2002. B l i k v a n g e r 1 2 6 - O k t o b e r 2 0 0 2

Source: http://www.escapo.be/nl/diensten/wid/blikvanger/avelox.pdf