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impaginato 2-2009:imp. BIS 2/2005 17/12/09 11:59 Pagina 19 A G G I O R N A M E N T O I N T E M A D I B I S F O S F O N A T I BISFOSFONATI ED EFFETTI SCHELETRICI Ombretta Di Munno, Andrea Delle Sedie
U.O. Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Pisa INTRODUZIONE
Il tumore della mammella (CM) è il tipo di neoplasia maligna più comune nel-
la donna, con un’incidenza annuale, nella popolazione caucasica, di
85/100.000 [1]. L’ormono-dipendenza che caratterizza questo tipo di cancro,
per circa il 75% positivo per i recettori degli estrogeni (E+), ha allargato lo
spettro dei target terapeutici nella gestione di donne affette da CM, con risul-
tati rilevanti in termini di sopravvivenza e qualità di vita. Pertanto, in aggiun-
ta alla chemioterapia citotossica e, nelle donne in premenopausa, all’ovariec-
tomia, sono state utilizzate le terapie adiuvanti ormonali che includono i mo-
dulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (SERM) e gli inibitori dell’aro-
matasi (AI). Queste modalità di approccio che hanno aumentato la sopravvi-
venza delle donne con CM si sono altresì accompagnate, nel lungo termine, a
effetti scheletrici negativi come osteoporosi e fratture, conseguenti all’ipogo-
nadismo da esse indotto [2-4]. Le donne con CM, che nel 60% dei casi in-
corrono nel cancro in menopausa (e sono pertanto già a rischio di osteopo-
rosi), hanno un’incidenza di fratture più elevata rispetto alle loro coetanee sa-
ne, anche in assenza di metastasi scheletriche: il turnover osseo è elevato, con
marcatori del riassorbimento aumentati del 60% e oltre, la perdita di massa
ossea (BMD) può arrivare all’8% annuo a livello vertebrale e sono presenti al-
terazioni microarchitetturali che riducono la resistenza dell’osso e predi-
spongono pertanto all’aumentato rischio fratturativo (9-14% in due anni di
trattamento) [5-7]. Fra i fattori responsabili di questo importante coinvolgi-
mento scheletrico, oltre a quelli iatrogenici ormonali (soppressione ovarica in-
dotta da chemioterapici citotossici, agonisti del GnRH, AI) vanno tenuti in
conto i glucocorticoidi, spesso utilizzati in concomitanza agli altri trattamen-
ti, e l’ipovitaminosi D, di frequente riscontro, per ovvi motivi, soprattutto in
questo tipo di donne [8].
Nell’ambito delle terapie adiuvanti ormonali, per molti anni tamoxifene (TAM)
ha rappresentato la terapia di prima scelta per le donne in menopausa con CM
E+, anche se la parziale attività estrogenica del farmaco si è talvolta associa-
ta ad aumentato rischio di cancro dell’endometrio e di eventi tromboemboli-
ci [9]. Per ciò che riguarda gli effetti di tipo scheletrico, tale farmaco, che fa
parte dei SERM come raloxifene (RLX), nelle donne con CM in menopausa si
impaginato 2-2009:imp. BIS 2/2005 17/12/09 11:59 Pagina 20 A G G I O R N A M E N T O I N T E M A D I B I S F O S F O N A T I TABELLA 1. CLASSIFICAZIONE DEGLI AI
Generazione
Inibitore steroideo
Inibitore non steroideo
TABELLA 2. EFFETTI ANTITUMORALI DEGLI AI NEI PRINCIPALI STUDI RANDOMIZZATI
CONTROLLATI

Disegno,
HR per recidiva
numero di pazienti
del follow - up
di cancro
Switch di terapia dopo 2-3 o 5 anni di tamoxifene è dimostrato protettivo nei confronti della riduzione di BMD e nelle donne inpremenopausa non ha indotto riduzioni di BMD clinicamente rilevanti; tutta-via è chiaramente emerso che il suo impiego non previene la riduzione di BMDindotta dalla soppressione ovarica conseguente all’uso degli agonisti delGnRH [10].
Nel 2001, al Simposio sul cancro della mammella tenutosi a San Antonio(Texas), furono presentati i risultati preliminari di uno studio in cui veniva uti-lizzato un AI (anastrozolo) da solo o in combinazione con TAM (studio ATAC)[11]. Negli anni successivi gli AI, classificati in steroidei (Tipo I) e non steroi-dei (Tipo II), e nell’ambito di ciascun Tipo in composti di prima, seconda e ter-za generazione (Tabella 1), hanno sostituito (soprattutto quelli di terza gene-razione) TAM, nelle donne in menopausa con CM, come terapia adiuvanteiniziale (farmaci di prima linea) o come terapia successiva a TAM (terapia se-quenziale) [12-15]. Gli AI sono infatti caratterizzati da una maggiore efficacianel prevenire il rischio di recidive neoplastiche (Tabella 2) e da un miglior pro-filo rischio/beneficio, come dimostrano i numerosi studi di confronto versoTAM [16-19].
Tuttavia, il loro diffuso e prolungato impiego ne ha messo in evidenza tutta unaserie di effetti collaterali di tipo sistemico (ginecologici, muscoloscheletrici,cardiovascolari, metabolici) (Tabella 3) [12,16,20,21], ma soprattutto di tipo impaginato 2-2009:imp. BIS 2/2005 17/12/09 11:59 Pagina 21 A G G I O R N A M E N T O I N T E M A D I B I S F O S F O N A T I TABELLA 3. EVENTI AVVERSI DURANTE LA TERAPIA CON AI
Ginecologici
Vampate, riduzione della libido, secchezza vaginale Muscoloscheletrici
Fatica, rigidità articolare, artralgie, sindrome artralgica associata ad AI Cardiovascolari
IpercolesterolemiaSindrome sicca, sindrome di Sjögren Gli inibitori dell’aromatasi incrementano il riassorbimento osseoe accelerano la perdita ossea riducendo i livelli di 17β-estradiolo 17β-estradiolo
FIGURA 1.
Inibitori dell’aromatasi: fisiopatologia della perdita ossea
scheletrico (aumento dei marcatori di turnover osseo, riduzione della BMD, au-mento del rischio di fratture), in buona parte conseguenti al blocco estroge-nico (Figura 1). Infatti gli AI, soprattutto quelli di terza generazione, inibendodel 96-99% l’aromatasi, indipendentemente dalla sede in cui è espressa (cen-trale, periferica, intratumorale) (Figura 2) [14,15], bloccano la sintesi di estro-geni di tale origine (Figura 3), riducendone a valori praticamente indosabili ilivelli circolanti.
Gli effetti di tipo scheletrico sono apparsi significativamente più rilevanti[21-24] rispetto al placebo e al TAM, sia come riduzione della BMD (Figura 4)sia come aumento del rischio di fratture (Tabella 4); è opportuno segnalare atale proposito che nessuno degli studi attualmente disponibili [16,25-31] ave-va come obiettivo primario la riduzione dell’incidenza di fratture, che quellesegnalate erano cliniche, soprattutto non vertebrali, e che, tenendo contoche le fratture vertebrali sono asintomatiche nel 50-60% dei casi [32], è pre-sumibile una sottostima del reale effetto fratturativo degli AI.
L’impatto negativo degli AI sullo scheletro, a fronte degli effetti sicuramentepositivi riportati sull’evoluzione del CM [12-15,19] ha indotto numerose so-cietà scientifiche, inclusa l’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM),e gruppi di esperti del settore, a elaborare linee guida o comunque racco-mandazioni per gestire la “salute dello scheletro” in donne con CM [12,22,23,www.aiom.it].
Dovendo affrontare aspetti connessi con la riduzione di BMD e l’aumentato ri- impaginato 2-2009:imp. BIS 2/2005 17/12/09 11:59 Pagina 22 A G G I O R N A M E N T O I N T E M A D I B I S F O S F O N A T I • Anastrozolo
93%

4-OHA
92%

Exemestane
Aminogluteimide
Fadrozolo
93%

Letrozolo
99%

GENERAZIONE
GENERAZIONE
GENERAZIONE
FIGURA 2.
Spettro d’azione degli inibitori dell’aromatasi (AI): attività inibitoria dei differenti composti, dalla
prima alla terza generazione
Androstenedione
Testosterone
Androstenedione
Testosterone
Estradiolo
FIGURA 3.
La sintesi extraovarica di estrogeni (Mod. da [14])
schio di fratture, l’interesse si è rivolto ai farmaci utilizzati (e approvati) per iltrattamento di varie forme di osteoporosi, come quella dell’età involutiva(postmenopausale e senile) e quella secondaria all’uso di glucocorticoidi.
Comune è il consenso nel ritenere i bisfosfonati (BF), e più specificamente gliaminobisfosfonati (amino-BF), come farmaci di prima scelta nella prevenzionedegli effetti scheletrici in donne con CM, sia in pre- sia in menopausa, in trat-tamento con AI [22,23,33,34, www.aiom.it] anche se, come già detto, nessuno de-gli studi finora disponibili aveva come obiettivo primario la riduzione dell’inci-denza di fratture e nessuno di tali farmaci è registrato per questa specifica con- impaginato 2-2009:imp. BIS 2/2005 17/12/09 11:59 Pagina 23 A G G I O R N A M E N T O I N T E M A D I B I S F O S F O N A T I TABELLA 4. TASSO DI FRATTURA (FX) NEI PRINCIPALI STUDI RANDOMIZZATI
CONTROLLATI CON AI

Confronto
Controllo
p-value
tasso di Fx
tasso di Fx
Letrozolo vs tamoxifene - BIG 1-98 tto al basale
centuali della BMD lombar
Variazioni per
Variazioni stimate della BMD lombare con:ATAC: tamoxifene per 5 anni o anastrozolo per 5 anniIES: terapia sequenziale tamoxifene-exemestaneMA-17: tamoxifene per 5 anni seguito da letrozolo o placebo FIGURA 4.
Variazioni della BMD lombare con tamoxifene, placebo o AI in differenti studi (Mod. da [28])
dizione. Utilizzando la riduzione dei marcatori di turnover osseo e l’aumento diBMD come surrogato di efficacia antifratturativa approvato dalle Agenzie rego-latorie del farmaco (EMEA, AIFA), tutti i BF, inclusi i non amino-BF come clo-dronato [22,23,25,29-31,33-36], hanno dimostrato un effetto positivo su en-trambi i parametri e sono pertanto supportati da un razionale molto forte in que-sta tipologia di donne. Tuttavia, sebbene risultati positivi si siano ottenuti sia conle formulazioni orali sia con quelle iniettive, le formulazioni e.v. a intervalli di-stanziati sembrano accompagnarsi a maggiore efficacia e migliore aderenza altrattamento, come emerso anche nell’osteoporosi postmenopausale [23,37]. Perquanto riguarda la prescrivibilità dei BF, quelli per via orale sono prescrivibili acarico del SSN, secondo le indicazioni della Nota 79 dell’AIFA, mentre zoledro-nato (4 e 5 mg e.v.) e ibandronato (3 mg e.v.) sono utilizzabili esclusivamente inambiente ospedaliero o a esso assimilabile (fascia H/OSP2).
impaginato 2-2009:imp. BIS 2/2005 17/12/09 11:59 Pagina 24 A G G I O R N A M E N T O I N T E M A D I B I S F O S F O N A T I I dati attuali sembrano identificare zoledronato (4 mg e.v./6 mesi) come il far-maco caratterizzato da maggiore efficacia, in termini sia di sopravvivenza al CM[38-40] sia di protezione scheletrica [10,22,23,36]; ma la posologia 5 mg e.v./12mesi, utilizzata nell’osteoporosi postmenopausale, può rappresentare un’ulte-riore opzione, come indicato anche dalle linee guida AIOM del dicembre 2008(www.aiom.it). In un recente studio, l’impiego di zoledronato ha messo in evi-denza un aumento significativo della sopravvivenza e una riduzione altrettan-to significativa del rischio di recidiva tumorale rispetto alla sola terapia ormo-nale anche in donne in premenopausa con CM E+, in trattamento con un ana-logo del GnRH (goserelin) in associazione a TAM o anastrozolo [41]. Sebbenequesta non sia la sede per affrontare la problematica, “esplosa” in questi mesi,dell’associazione BF-osteonecrosi della mandibola (ONJ), i dati al momento di-sponibili indicano che l’incidenza di questa complicanza nei pazienti conosteoporosi non differisce da quella della popolazione generale (non in tratta-mento con BF), mentre nei pazienti oncologici, trattati con alte dosi cumulati-ve e.v., l’incidenza stimata è di 1-10 su 100 pazienti/anno (5%) [42]. Una re-cente metanalisi sull’incidenza di ONJ associata all’utilizzo dei BF come terapiaadiuvante (e quindi a dosaggi più bassi rispetto a quelli utilizzati nelle formemetastatiche) nel CM conclude per una relativa sicurezza di tali farmaci [43],ma ulteriori studi devono essere pianificati per definire il reale impatto di que-sta grave complicanza. Per un approfondimento si suggerisce di visitare il sitodella SIOMMMS (www.giornaledellasiommms.it).
Fra gli altri farmaci di documentata efficacia antifratturativa utilizzati nell’o-steoporosi, RLX, alla luce delle interazioni documentate fra TAM (anch’esso unSERM) e un AI (anastrozolo) [44], non è raccomandato e ovviamente sono con-troindicati, in ambito di neoplasie, PTH 1-84 e teriparatide per la loro attivi-tà di stimolo sulle cellule ossee e sul turnover osseo; per ranelato di stronzio,caratterizzato da un duplice effetto, sul riassorbimento e sulla formazione,non disponiamo al momento di alcuna documentazione. Un farmaco di futu-ro impiego potrebbe invece essere denosumab, un anticorpo monoclonalecompletamente umano, diretto verso RANKL, che ha dimostrato una signifi-cativa attività antifratturativa nell’osteoporosi postmenopausale [45]; in un re-cente studio in donne in menopausa con CM E+ e in trattamento con AI, de-nosumab ha aumentato significativamente la BMD e ridotto i marcatori di tur-nover osseo rispetto al placebo [46].
Non va sottovalutata infine l’importanza di associare ai trattamenti di cui so-pra calcio e vitamina D, quest’ultima a dosaggi ≥800 UI/die o in bolo (100.000o 300.000 UI), non solo allo scopo di potenziarne gli effetti scheletrici, ma an-che per l’attività antiproliferativa e immunomodulatoria, di particolare utili-tà in pazienti con neoplasie [8,47,48]. Andremo ora ad analizzare e commentare tre articoli di particolare rilevanza: • le linee guida di un gruppo di esperti del Regno Unito sulla gestione della perdita ossea in donne con CM [49] in trattamento o meno conAI, che si completano con 2 algoritmi decisionali, rispettivamente indonne in pre- e menopausa • lo studio a 2 anni sull’utilizzo di risedronato per la prevenzione della perdita ossea in donne in menopausa con CM in terapia con AI (studioREBBeCa) [50] impaginato 2-2009:imp. BIS 2/2005 17/12/09 11:59 Pagina 25 A G G I O R N A M E N T O I N T E M A D I B I S F O S F O N A T I • lo studio a 2 anni sull’utilizzo di ibandronato per la prevenzione della perdita ossea in donne in menopausa con CM in terapia con AI (studioARIBON) [51].
RASSEGNA BIBLIOGRAFICA
Raccomandazioni per la gestione della perdita ossea indotta dal trattamento
per il tumore della mammella: documento di consenso di un gruppo di esperti
del Regno Unito [49]

Nell’introduzione gli Autori sottolineano l’incidenza del CM, che nel RegnoUnito è di oltre 40.000 nuovi casi con 12.000 decessi l’anno, ma anche i pro-gressi fatti nella cura e nella sopravvivenza di questo tipo di cancro, soprat-tutto se le terapie adiuvanti oggi disponibili, di sempre maggiore efficacia,vengono iniziate precocemente. Peraltro, poiché la maggior parte di queste te-rapie, soprattutto di quelle che inducono una menopausa precoce o comun-que riducono la concentrazione di estrogeni, è responsabile di importanti ef-fetti scheletrici negativi, si sottolinea la vitale importanza di proteggere loscheletro sia durante sia dopo tali trattamenti.
Queste raccomandazioni hanno come scopo quello di fornire corrette moda-lità di approccio clinico e terapeutico a medici, non necessariamente specia-listi nel campo del metabolismo osseo, che si trovano ad affrontare, nelle lo-ro pazienti con CM, effetti scheletrici negativi (riduzione di BMD e aumenta-to rischio di fratture) indotti dai trattamenti utilizzati. Le raccomandazioni sono state elaborate da un gruppo di esperti del meta-bolismo osseo (reumatologi ed endocrinologi) e di medici che gestiscono lepazienti con CM (oncologi clinici e chirurghi della mammella), dopo una ras-segna dei database di PubMed e Medline (dal 1960 al 2005, con un ultimo ag-giornamento al momento della pubblicazione) che ha valutato studi rando-mizzati controllati, studi osservazionali e metanalisi e, in aggiunta, articoli diminor rilievo scientifico, ai quali è stato attribuito uno score qualitativo. Dopocenni di fisiopatologia ed epidemiologia dell’osteoporosi e delle fratture a es-sa correlate [52], vengono esaminate le varie modalità di trattamento del CMche inducono una soppressione ovarica (farmacologica con agonisti del GnRHo con chemioterapici, chirurgica mediante ovariectomia). Viene sottolineato come, in tutte le modalità di soppressione ovarica, l’indu-zione di una menopausa precoce rappresenti un importante fattore di rischioper osteoporosi e fratture. La maggior parte degli studi che si riferiscono adonne in premenopausa mette in evidenza infatti una riduzione della BMD eun aumento dei marcatori di turnover osseo, anche se di entità diversa in rap-porto al tipo e durata del trattamento. Anche l’incidenza di fratture risulta au-mentata, soprattutto se il trattamento consiste nell’ovariectomia in donne inpremenopausa. Nell’ambito di ciascuna modalità di soppressione ovarica vengono poi ripor-tati gli effetti protettivi sullo scheletro di tibolone e di TAM (anche se per que-st’ultimo si sottolinea la mancanza di tale effetto se associato agli agonisti delGnRH), ma si fa soprattutto riferimento ai più recenti studi in cui la conco-mitante somministrazione di BF (clodronato, risedronato, zoledronato) ha di- impaginato 2-2009:imp. BIS 2/2005 17/12/09 11:59 Pagina 26 A G G I O R N A M E N T O I N T E M A D I B I S F O S F O N A T I mostrato di prevenire o comunque rallentare la riduzione di BMD e l’incre-mento dei marcatori di turnover osseo, anche in modo significativo.
Successivamente l’articolo passa in rassegna le terapie adiuvanti che si asso-ciano a una riduzione di BMD. Viene sottolineato che TAM, in donne sia inpre- sia in menopausa, non riduce significativamente la BMD né incrementai marcatori di turnover osseo; anzi, con l’utilizzo di questo agonista degli estro-geni si possono avere incrementi di BMD e riduzione dei marcatori di turno-ver osseo a livelli comparabili a quelli che si ottengono con RLX. Vengonoquindi riportati gli effetti sull’evoluzione del CM e quelli scheletrici dei tre AIdi terza generazione (anastrozolo, letrozolo, exemestane) considerati la terapiaadiuvante oggi raccomandata per ridurre il rischio di recidive del CM E+, co-me prima scelta in alternativa a TAM o in sequenza a TAM. Relativamente agli effetti scheletrici, vengono analizzati l’incremento dei mar-catori di turnover osseo e dell’incidenza di fratture e la riduzione della BMD in-dotta dagli AI nei principali studi di confronto vs TAM o placebo. Nella Tabella5 è indicato l’eccesso di fratture evidenziato in alcuni di essi, mentre per le va-riazioni di BMD si suggerisce di prendere in visione la Figura 4. TABELLA 5. EFFETTI DEGLI AI SUL TASSO DI FRATTURA: RISULTATI DI CINQUE STUDI
CLINICI (MOD. DA [49])

Inibitori
Tamoxifene/
Riferimento
aromatasi (%)
incremento
* eccesso di fratture durante il trattamento; dopo l’interruzione l’incidenza è simile nei due gruppi A seguito vengono poi riportati i risultati sulla BMD e sui marcatori di turno-ver osseo ottenuti in numerosi studi con l’impiego dei BF. Prima di passare ai 2 algoritmi riassuntivi di questo documento, gli Autori sug-geriscono di monitorare la risposta al trattamento antiriassorbitivo, anche al-lo scopo di identificare i non-responder, misurando la riduzione dei marcatoridi riassorbimento urinari (uNTX) e sierici (sCTX) dopo 3 mesi di terapia econsiderando positiva una riduzione di almeno il 50% rispetto ai valori pre-trattamento.
Per quanto riguarda invece gli effetti sulla BMD, gli Autori suggeriscono mi-surazioni a intervalli non inferiori a 18 mesi, tenendo conto che gli incrementisono presumibilmente molto modesti, e propongono come sito di misurazio-ne il femore totale, più riproducibile in quanto meno suscettibile di alterazionimorfologiche strutturali. Alcuni punti salienti dei 2 algoritmi (Figure 5,6) sono sintetizzati nelle se-guenti raccomandazioni: • le donne ≥75 anni, in trattamento con AI e con uno o più fattori di ri- schio per fratture [52], dovrebbero sempre e comunque essere tratta-te con BF, indipendentemente dalla BMD • in donne in menopausa si suggerisce, come soglia di intervento con BF, impaginato 2-2009:imp. BIS 2/2005 17/12/09 11:59 Pagina 27 A G G I O R N A M E N T O I N T E M A D I B I S F O S F O N A T I Ovariectomia, menopausa indotta dalla terapia
o terapia pianificata per sopprimere la funzione ovarica
Misurare la BMD con DXA (colonna lombare e femore)
entro 3 mesi dall’inizio del trattamento
con marcatori del turnover osseod FIGURA 5.
Algoritmo 1: donne in menopausa prematura indotta dall’ovariectomia o da trattamenti soppressivi ovarici oppure donne in età
<45 anni che iniziano un trattamento soppressivo ovarico con AI. aVES, emocromo, fosfatasi alcalina, albuminemia, GOT, γGT, cal-
cemia, fosforemia, creatininemia, TSH, anticorpi anti-endomisio; balendronato (70 mg/settimana), risedronato (35 mg/settima-
na), ibandronato (150 mg/mese per os; 3 mg/3 mesi e.v.), zoledronato (4 mg/6 mesi e.v.); cdevono essere assunti ≥1 g di calcio e
≥800 UI di vitamina D; dmarcatori di turnover osseo: sCTX o uNTX (Mod. da [49]) un T-score <–2 o una perdita annua >4% con una preesistente osteope-nia o la presenza di fratture • per le donne in menopausa prematura sono suggerite le stesse racco- mandazioni; ma se in tali pazienti viene indotta la soppressione ovari-ca e vengono associati AI, tenendo conto della rapida riduzione diBMD (intorno al 16% in 3 anni) che può conseguire a tali trattamenti,già un T-score <–1 rappresenta la soglia di intervento con BF • alendronato (70 mg/settimana), risedronato (35 mg/settimana), iban- dronato (150 mg/mese per os o 3 mg e.v./3 mesi), zoledronato (4 mge.v./6 mesi) sono tutti raccomandati; in riferimento a zoledronato, ben-ché tutti gli studi valutati in questa rassegna facciano riferimento a 4 impaginato 2-2009:imp. BIS 2/2005 17/12/09 11:59 Pagina 28 A G G I O R N A M E N T O I N T E M A D I B I S F O S F O N A T I Inizio terapia con inibitori dell’aromatasi
Tutte le altre pazienti
Misurare la BMD con DXA
(colonna lombare e femore) entro 3-6 mesi
con marcatori del turnover osseoe FIGURA 6.
Algoritmo 2: donne in menopausa in trattamento con AI. aPregresse fratture da fragilità dopo i 50 anni, familiarità per frattura
femorale, assunzione giornaliera di alcol ≥4 unità, malattie associate a osteoporosi secondaria, pregressa assunzione di
glucocorticoidi per almeno 6 mesi, basso BMI (<22); bVES, emocromo, fosfatasi alcalina, albuminemia, GOT, γGT, calcemia,
fosforemia, creatininemia, TSH, anticorpi anti-endomisio; calendronato (70 mg/settimana), risedronato (35 mg/settimana),
ibandronato (150 mg/mese per os; 3 mg/3 mesi e.v.), zoledronato (4 mg/6 mesi e.v.); ddevono essere assunti ≥1 g di calcio e
≥800 UI di vitamina D; emarcatori di turnover osseo: sCTX o uNTX (Mod. da [49]) mg e.v./6 mesi, non viene esclusa la possibilità di utilizzare, come nel-l’osteoporosi postmenopausale, 5 mg e.v./12 mesi.
Algoritmo 1
L’algoritmo (Figura 5) dà indicazioni per la gestione della perdita di massa os-
sea in donne in menopausa prematura indotta dall’ovariectomia o da tratta-
menti soppressivi della funzione ovarica o in donne in età <45 anni che ini-
ziano un trattamento soppressivo della funzione ovarica con AI. Viene indica-
ta l’esecuzione di una DXA alla colonna e al femore entro 3 mesi dalla sop-
impaginato 2-2009:imp. BIS 2/2005 17/12/09 11:59 Pagina 29 A G G I O R N A M E N T O I N T E M A D I B I S F O S F O N A T I pressione ovarica (chirurgica o farmacologica), e comunque entro 12 mesi dal-la comparsa di amenorrea; un nuovo controllo DXA viene suggerito in rap-porto ai valori del T-score iniziale e al tipo di trattamento soppressivo della fun-zione ovarica, comunque non prima di 24 mesi. Un T-score basale <–2, la pre-senza di fratture, la terapia con AI sono tutti considerati fattori indipendentidi elevato rischio e rappresentano un’indicazione alla terapia con BF (nellascelta sono inclusi sia quelli orali sia quelli iniettivi, in rapporto alle caratte-ristiche della paziente), associata a calcio e vitamina D e a consigli sullo stiledi vita.
In corso di terapia con AI, gli Autori sottolineano che solo se il T-score è >–1è sufficiente monitorare la paziente con DXA a 24 mesi e fornire supplemen-tazioni di calcio e vitamina D se necessarie, mentre occorre aggiungere i BF seil T-score scende a <–2 o la riduzione annua di BMD è >4%.
Solo se il T-score è >–1, non ci sono fratture e non vengono utilizzati gli AI, cisi limita a consigli sullo stile di vita e non si ritiene opportuno alcun controlloDXA. Per quanto riguarda gli esami bioumorali ed eventualmente i marcatoridi turnover osseo, questi sono ritenuti opportuni solo nelle donne con fattoridi elevato rischio, per escludere forme secondarie di osteoporosi.
Algoritmo 2
L’algoritmo (Figura 6) dà indicazioni per la gestione della perdita di massa os-
sea in donne in menopausa in terapia con AI.
In tutte le donne di età <75 anni o senza fattori di rischio clinici viene indicata
l’esecuzione della DXA entro 3-6 mesi dall’inizio del trattamento. L’esecuzione
di una successiva DXA e di eventuali esami bioumorali, il trattamento con BF,
la supplementazione con calcio e vitamina D, in aggiunta ai consigli sullo sti-
le di vita, dipendono dai valori di T-score, come nell’algoritmo 1.
Nelle donne di età ≥75 anni e con almeno un fattore di rischio clinico, l’algo-
ritmo prevede terapia con BF associata a calcio e vitamina D, esecuzione del-
la DXA (da ripetere dopo 24 mesi) ed esami bioumorali (inclusi eventualmen-
te anche i marcatori di turnover osseo), indipendentemente dal valore di T-sco-
re
basale.
Commento
Queste linee guida esaminano in modo dettagliato gli effetti della terapia
adiuvante con AI, in termini sia di sopravvivenza e di recidive tumorali sia di
riduzione di BMD e aumentata incidenza di fratture. La gestione di questo se-
condo aspetto, e cioè degli effetti scheletrici, è riassunta in 2 algoritmi deci-
sionali (Figure 5, 6) che evidenziano come l’impatto degli AI sulla riduzione di
BMD sia particolarmente rilevante in:
• donne giovani (<45 anni) in cui viene indotta soppressione ovarica farmacologica e che sono successivamente trattate con AI (in questepazienti la riduzione di BMD può arrivare al 7-8% annuo) • donne ≥75 anni che presentano almeno un fattore di rischio clinico.
In entrambe queste categorie di pazienti viene raccomandato il trattamentocon BF, indipendentemente dal valore di T-score, anche se di –1. Le indicazioni alla DXA proposte sono in linea con i LEA che ne regolano l’ac-cesso nel nostro Paese (G.U. n°104 del 07/05/07), che includono la terapia impaginato 2-2009:imp. BIS 2/2005 17/12/09 11:59 Pagina 30 A G G I O R N A M E N T O I N T E M A D I B I S F O S F O N A T I con analoghi del GnRH (e AI), periodi di amenorrea premenopausale superioria 6 mesi e menopausa prima di 45 anni e ne consentono la ripetibilità nonprima di 18 mesi. Per quanto riguarda la prescrivibilità nel nostro paese dei BF,orali o e.v., si rimanda all’introduzione e all’algoritmo proposto nelle linee gui-da AIOM del dicembre 2008 (www.aiom.it). Gli Autori raccomandano la supplementazione con calcio (≥1 g/die) e vitami-na D (≥800 UI/die) in associazione ai BF o da sola, secondo i valori di T-score(Figure 5, 6), e non includono le donne in menopausa prematura con un T-sco-re >–1 e non in trattamento con AI e le donne in menopausa di età <75 annicon T-score >–1, anche se in trattamento con AI.
A tale proposito ci sembra opportuno ricordare la mole di dati che evidenzia-no da un lato la larga prevalenza di ipovitaminosi D, documentata anche nelnostro Paese [53], e dall’altro l’aumentata incidenza di vari tipi di cancro, in-cluso il CM, nelle popolazioni che vivono alle latitudini più alte e sono menoesposte ai raggi UVB, e più specificamente nei soggetti con concentrazioni sie-riche di 25(OH)D <50 nmol/l [48]; pertanto, per gli effetti antiproliferativi eimmunomodulatori che caratterizzano la vitamina D [47], ci sembra utile rac-comandarne l’utilizzo (si vedano le linee guida AIOM del dicembre 2008,www.aiom.it) anche nelle donne non incluse negli algoritmi proposti dagliAutori. Un altro aspetto che vogliamo puntualizzare riguarda l’esecuzione de-gli esami bioumorali (VES, creatininemia, TSH ecc.), utili, solo inizialmente,per escludere forme secondarie, mentre per ciò che riguarda i marcatori di tur-nover osseo, a tutt’oggi caratterizzati da elevata variabilità sia biologica sia ana-litica e da alti costi, riteniamo eventualmente utile l’esecuzione solo della fo-sfatasi alcalina (come marcatore di formazione) e di sCTX o sNTX (come mar-catore sierico di riassorbimento); ci pare invece estremamente importante, perquanto già detto, il periodico monitoraggio dei livelli sierici di 25(OH)D. Risedronato previene la perdita di massa ossea in pazienti con tumore
della mammella: studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato
vs
placebo, della durata di due anni [50]
Questo è un’estensione di uno studio precedente [31] che aveva come obiet-tivo primario la valutazione dell’efficacia di risedronato (RIS) nella preven-zione della perdita di massa ossea alla colonna e al femore, in donne con CM,trattate con chemioterapici (studio REBBeCa). Lo studio iniziale, randomiz-zato, controllato vs placebo, della durata di 12 mesi, è stato infatti seguito daun’estensione a 24 mesi. Nello studio sono state incluse 87 donne in menopausa recente (≤8 anni) conCM (stadio I-III) in trattamento chemioterapico, in alcune di esse associato aTAM, antiestrogeni o AI. In tutte le donne è stata misurata la BMD alla colonnaantero-posteriore (LAP) e laterale (LL), al femore (FN, FT, trocantere, intertro-cantere) e al radio (1/3 distale e totale) basalmente e a 6, 12, 18 e 24 mesi conDXA. Al basale il 2% delle donne randomizzate risultava affetto da osteoporosi,mentre le rimanenti avevano una BMD normale oppure osteopenia. In tutte ledonne sono stati misurati PTH e 25(OH)D basalmente e a 6, 12, 18 e 24 mesi so-no stati valutati anche il marcatore di riassorbimento uNTX/creatinina e i mar-catori di formazione osteocalcina e propeptide N-terminale del procollagene di impaginato 2-2009:imp. BIS 2/2005 17/12/09 11:59 Pagina 31 A G G I O R N A M E N T O I N T E M A D I B I S F O S F O N A T I tipo 1 (P1NP) sierici. All’inizio dello studio le donne sono state randomizzate altrattamento con RIS 35 mg/settimana o placebo e tutte coloro che avevano unintroito di calcio inferiore a 1.200 mg/die (valutato con un questionario valida-to) hanno ricevuto una supplementazione giornaliera di carbonato di calcio500 mg e vitamina D 200 UI. All’inizio dello studio, nel gruppo placebo, 6 donne erano in trattamento con AIe 38 no (25 con TAM e 1 con toremifene citrato). Nel gruppo RIS 35 mg/setti-mana, 5 donne erano in trattamento con AI e 38 no (22 con TAM, 1 con tore-mifene citrato e 1 con fulvestrant). Alla fine del primo anno, 4 donne del grup-po placebo e 5 del gruppo RIS hanno rifiutato di partecipare alla prosecuzionedello studio di 12 mesi; dopo 24 mesi, 18 donne erano in trattamento con pla-cebo + AI, 20 con RIS + AI, 26 solo con placebo e 23 solo con RIS; 34 donne delgruppo RIS e 38 del gruppo placebo hanno completato i 24 mesi dello studio.
Confronto fra gruppi di trattamento RIS vs placebo
Dopo 24 mesi le donne del gruppo placebo presentavano riduzioni di BMD (da
–1,2 a –2,4%) significative in tutti i siti misurati, eccetto che in LAP (Figura 7),
mentre nel gruppo RIS la BMD è rimasta stabile, eccetto che a livello radiale.
Complessivamente la BMD è risultata significativamente più elevata nelle donne
trattate con RIS rispetto a quelle trattate con placebo (p <0,05). Per quanto ri-
guarda i marcatori di turnover osseo, uNTX era significativamente più elevato nel
gruppo placebo rispetto al gruppo RIS (p <0,05) (Figura 8); nessuna differenza si-
gnificativa fra i due gruppi è emersa per osteocalcina e P1NP (Figura 8).
FIGURA 7.
Variazioni percentuali medie della BMD dopo 24 mesi nelle donne trattate con RIS o con
placebo. *p <0,05; **p <0,01 vs valori basali; †p <0,05; ‡p <0,01 confronto tra gruppo RIS e
placebo (Mod. da [50])
impaginato 2-2009:imp. BIS 2/2005 17/12/09 11:59 Pagina 32 A G G I O R N A M E N T O I N T E M A D I B I S F O S F O N A T I FIGURA 8.
Variazioni percentuali medie dei marcatori di turnover osseo dopo 24 mesi nelle donne trattate
con RIS o con placebo. *p <0,05; **p <0,01 vs valori basali; †p <0,05; ‡p <0,01 confronto tra
gruppo RIS e placebo (Mod. da [50])
Confronto fra sottogruppi RIS vs placebo, in trattamento
o meno con AI (AI+ vs AI–)
Dopo 24 mesi, in tutti i gruppi AI+ si aveva, in tutti i siti misurati, una ridu-
zione di BMD, con il valore medio più elevato alla colonna LL di –5,2%
(p=0,004) e di –3,6% (p=0,01) rispettivamente nel gruppo placebo e RIS
(Figura 9). Nei gruppi AI– la BMD è risultata invariata nel gruppo placebo e
aumentata nel gruppo RIS in tutti i siti misurati (esclusi quelli radiali), con in-
crementi medi significativi in FT, FN e trocantere (Figura 9). Per ciò che ri-
guarda i marcatori di turnover osseo, gli incrementi maggiori, tutti significati-
vi, si sono avuti nel gruppo placebo AI+ (+99% per uNTX nel gruppo placebo),
mentre in entrambi i gruppi RIS e nel gruppo placebo AI– non si sono regi-
strate variazioni significative eccetto che per la riduzione di P1NP nel grup-
po RIS AI– (p <0,05) (Figura 10).
Eventi avversi: durante lo studio RIS è risultato ben tollerato e non sono emer-
se differenze significative nell’incidenza di eventi avversi fra le donne del
gruppo RIS e quelle del gruppo placebo. Dopo 2 anni erano da segnalare 2
fratture nel gruppo placebo e 3 nel gruppo RIS. Non sono emerse differenze
significative per quanto riguarda numero di ospedalizzazioni, sintomi ga-
strointestinali, artralgie e recidiva del CM.
Commento
In questo studio si conferma, come in altri [25,29], l’efficacia di RIS nel pre-
venire la riduzione di BMD e l’aumento dei marcatori di turnover osseo in
donne in menopausa con CM in trattamento con chemioterapici, in alcune di
impaginato 2-2009:imp. BIS 2/2005 17/12/09 11:59 Pagina 33 A G G I O R N A M E N T O I N T E M A D I B I S F O S F O N A T I Variazioni % della BMD
Trocantere
FIGURA 9.
Variazioni percentuali medie della BMD dopo 24 mesi nei sottogruppi. *p <0,05; **p <0,01 vs
valori basali; †p <0,05; ‡ p <0,01 confronto tra gruppi placebo AI+ e RIS AI+ o placebo AI– e RIS
AI– (Mod. da [50])
Variazioni % dei mar
Osteocalcina
FIGURA 10.
Variazioni percentuali medie dei marcatori di turnover osseo dopo 24 mesi nei sottogruppi.
*p <0,05; **p <0,01 vs valori basali; †p <0,05; ‡ p <0,01 confronto tra gruppi placebo AI+ e RIS AI+
o placebo AI– e RIS AI– (Mod. da [50])
esse associati ad AI. Lo studio, come tutti quelli al momento disponibili, nonaveva come obiettivo la riduzione dell’incidenza di fratture (2 fratture nelgruppo placebo e 3 fratture nel gruppo RIS riportate come eventi avversi) ma,essendo considerati sia la riduzione dei marcatori sia l’incremento di BMD unsurrogato di efficacia antifratturativa, i risultati ottenuti su entrambi i para-metri suggeriscono l’efficacia di RIS anche in questa tipologia di pazienti. GliAutori riportano una buona compliance al trattamento (65-70%) dopo 2 anni, impaginato 2-2009:imp. BIS 2/2005 17/12/09 11:59 Pagina 34 A G G I O R N A M E N T O I N T E M A D I B I S F O S F O N A T I elemento anch’esso molto importante in termini di efficacia del farmaco [37].
È inoltre da rilevare che la posologia utilizzata (35 mg/settimana) è la stessaimpiegata nell’osteoporosi postmenopausale e questo rappresenta un ele-mento importante per il rischio di ONJ: tale rischio, anche se da valutare inmodo più esteso, è comunque sicuramente legato in larga parte all’elevata do-se cumulativa del BF utilizzata nei pazienti oncologici rispetto a quelli conosteoporosi postmenopausale [42,43].
Prevenzione della perdita di massa ossea indotta da anastrozolo
con ibandronato orale mensile in corso di terapia adiuvante con AI per tumore
della mammella [51]

Questo studio è, come il precedente, un’estensione a 24 mesi di uno studiorandomizzato, controllato vs placebo (studio ARIBON) [30], che aveva comeobiettivo primario la valutazione dell’efficacia di ibandronato (IBN) sulla pre-venzione della perdita di massa ossea alla colonna e al femore in donne in me-nopausa con CM E+ in trattamento con anastrozolo (ANZ). All’inizio dello studio a tutte le donne è stata misurata la BMD in LS e FT: ledonne con BMD normale (n=68) sono state allocate a un gruppo osservazio-nale in cui veniva controllata soltanto la BMD dopo 2 anni; le donne conosteoporosi (n=13) sono state trattate in aperto con IBN orale 150 mg/28 gior-ni; le donne classificate come osteopeniche sono state randomizzate a riceve-re IBN orale 150 mg (n=25) o placebo (n=25) ogni 28 giorni per 2 anni. Tuttele donne ricevevano ANZ 1 mg/die e supplementazione giornaliera con calcio(500 mg) e vitamina D (500 UI). Dopo la randomizzazione le donne sono sta-te stratificate in rapporto al centro, al numero di anni dalla menopausa (<5 an-ni vs >5 anni), a precedente chemioterapia e precedente HRT (sì vs no).
L’obiettivo primario dello studio era la variazione, nelle donne osteopeniche,della BMD in LS e FT a 1 e 2 anni nel gruppo ANZ + IBN vs il gruppo ANZ +placebo. Obiettivi secondari erano rappresentati dalle variazioni dei marcatorisCTX e uNTX e di quello di formazione della fosfatasi alcalina ossea sierica(sBALP) ai tempi 0, 3, 6 e 12 mesi. Sono stati inoltre segnalati gli eventi av-versi, incluse le fratture di ogni tipo. Durante il follow-up, nelle donne osteo-peniche che avevano sviluppato osteoporosi durante il trattamento in doppiocieco con IBN o placebo è stato aperto il codice di randomizzazione, conce-dendo loro la possibilità di assumere IBN in aperto.
Le caratteristiche basali delle donne con osteopenia randomizzate a IBN o pla-cebo erano sovrapponibili.
Per quanto riguarda la BMD, nelle donne osteopeniche del gruppo ANZ + IBN,a livello di LS l’incremento medio di BMD è risultato di +3,11% dopo 1 annoe di +2,98% dopo 2 anni, mentre a livello di FT l’incremento medio di BMD èstato di +0,98% dopo 1 anno ed è rimasto stabile (+0,60% ) dopo 2 anni(Figura 11). Nel gruppo ANZ + placebo la riduzione media di BMD a livello diLS è stata di –2,35% e –3,22%, rispettivamente dopo 1 e 2 anni, mentre a li-vello di FT tale riduzione era rispettivamente di –2,27% e –3,90%. Le diffe-renze tra i due trattamenti sono risultate statisticamente significative in en-trambi i siti e a entrambi i tempi di misurazione (p <0,01). Dopo 2 anni, 5 don-ne del gruppo placebo e una del gruppo IBN hanno sviluppato osteoporosi ed impaginato 2-2009:imp. BIS 2/2005 17/12/09 11:59 Pagina 35 A G G I O R N A M E N T O I N T E M A D I B I S F O S F O N A T I Variazioni % medie della BMD lombar
Variazioni % medie della BMD femor
FIGURA 11.
Variazioni percentuali medie della BMD dopo 1 e 2 anni nelle donne trattate con IBN e con
placebo. Le differenze fra i 2 gruppi risultano significative per la BMD lombare e femorale sia a 1
sia a 2 anni (p <0,01) (Mod. da [51])
è stata loro prospettata la possibilità di assumere IBN; 6 donne del gruppo IBNhanno presentato una BMD normale, rispetto a nessuna del gruppo placebo(Tabella 6). La Figura 12 mostra le rispettive percentuali delle donne che in 2anni hanno perso o guadagnato BMD in ciascuno dei 2 gruppi di randomiz-zazione: da tali risultati emerge che gli incrementi di BMD, sia a livello di LSsia a livello di FT, sono più marcati nel gruppo IBN rispetto al gruppo place-bo. Dopo 2 anni, nel gruppo osservazionale con BMD normale, la variazionemedia di BMD in LS e FT è risultata rispettivamente di –4,73% e –2,72%; nel-le donne con osteoporosi basale il trattamento con IBN ha determinato in-crementi di BMD di +3,52% a livello di LS e di +2,49% a livello di FT. Relativamente ai marcatori di turnover osseo, per uNTX, sCTX e sBALP dopo 1anno nelle donne del gruppo ANZ + placebo si sono avuti incrementi medi ri-spettivamente di +39,5%, +34,9% e +37,0% , mentre nel gruppo ANZ + IBN sisono registrate riduzioni medie di –30,9%, –26,3% e –22,8%; le differenze frai gruppi IBN e placebo sono risultate significative per ciascun marcatore (p<0,001) (Figura 13).
Eventi avversi:
durante lo studio si sono osservati i tipici eventi avversi legati al-l’assunzione di ANZ, in particolare dolori articolari e vampate; il numero del- TABELLA 6. VARIAZIONI DELLA BMD DOPO 2 ANNI DI TERAPIA CON IBN
O PLACEBO (MOD. DA [51])

Bas eline
Osteopenia
Osteoporosi
Interruzioni/
assenza di dati
impaginato 2-2009:imp. BIS 2/2005 17/12/09 11:59 Pagina 36 A G G I O R N A M E N T O I N T E M A D I B I S F O S F O N A T I ercentuali nelle cat
P

femorale
femorale
riduzione >3%
riduzione 0-3%
aumento 0-3%
aumento >3%
FIGURA 12.
Percentuale di donne con variazioni della BMD nei gruppi IBN e placebo (Mod. da [51])
Variazioni % medie (ng/ml)
Variazioni % medie (
Basale 3 mesi 6 mesi
Basale 3 mesi 6 mesi
FIGURA 13.
Variazioni percentuali medie dei marcatori di turnover osseo dopo 1 anno nelle donne trattate con
IBN e con placebo. Le differenze fra i 2 gruppi risultano significative per ciascun marcatore (p
<0,001) (Mod. da [51])
le donne con dolori articolari è risultato simile nei gruppi di randomizzazio-ne IBN (n=6) e placebo (n=5). Sintomi del tratto gastrointestinale superiore,peraltro di modesta intensità e limitati a pochi giorni dopo l’assunzione delfarmaco, sono comparsi soltanto in 4 donne (16%) trattate con IBN. Due don-ne del gruppo IBN hanno riportato 1 frattura, rispettivamente al polso e al fe-more, e 3 donne del gruppo placebo hanno riportato 1 frattura, rispettiva- impaginato 2-2009:imp. BIS 2/2005 17/12/09 11:59 Pagina 37 A G G I O R N A M E N T O I N T E M A D I B I S F O S F O N A T I mente al polso, alla spalla e a una costola: tutte le fratture erano traumatiche.
L’aderenza al trattamento con IBN è risultata superiore al 90% e non è statosegnalato alcun caso di ONJ. Commento
Questi risultati confermano l’efficacia di IBN orale nel prevenire la riduzione
di BMD, sia alla colonna sia al femore, in donne in menopausa con CM in trat-
tamento con un AI (ANZ). Anche questo studio non aveva come obiettivo pri-
mario la riduzione dell’incidenza di fratture (2 fratture nel gruppo IBN e 3 nel
gruppo placebo riportate come eventi avversi), ma la riduzione dei marcatori
di turnover osseo e l’incremento di BMD anche in questo caso suggeriscono
l’effetto antifratturativo di IBN. A tale proposito ci sembra opportuno ricordare
che il trial sull’efficacia antifratturativa di IBN orale in donne con osteoporo-
si postmenopausale (che ha utilizzato dosi giornaliere di 2,5 mg e dosi inter-
mittenti) [54] non ha evidenziato una riduzione dell’incidenza di fratture non
vertebrali. Studi successivi e due recenti metanalisi sull’efficacia antifrattura-
tiva di IBN in tali fratture [55,56] hanno tuttavia dimostrato che questa si ot-
tiene quando si arriva ad assumere una dose cumulativa annua del farmaco
(ACE) ≥10,8 mg (dose che include le posologie registrate di 150 mg per os/me-
se e 3 mg e.v./3 mesi). Anche per IBN è stata riportata un’ottima compliance
(>90%) al trattamento e anche in questo studio è importante sottolineare che
la dose impiegata (150 mg/mese) non differisce da quella utilizzata nell’o-
steoporosi postmenopausale, elemento quest’ultimo importante per il rischio
di ONJ (nessun caso documentato).
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