Abstrakt

The Cooling And Surviving Septic shock study (CASS)
Resume: Septisk shock (=blodforgiftning og kredsløbssvigt) er den alvorligste manifestation af bakteriel
infektion hos mennesket og rammer årligt flere tusinde danskere. Sygdommen har omfattende konsekvenser for patienterne og en dødelighed på over 50%. Septisk shock skyldes et nedbrud i blodkredsløbet i de mindste blodkar pga. dannelse af blodpropper. Denne proces igangsættes af immunforsvaret under forsvaret mod indtrængende bakterier. Normalt fører blodkarrene i ”mikrokredsløbet” ilt, næringsstoffer og medicin til organerne, og samtidig føres affaldsprodukter væk. Ved feber og immunreaktioner øges presset på dette transportsystemet idet forbruget af ilt og næringsstoffer stiger i takt Når dette mikrokredsløb nedbrydes, igangsættes flere former for celledød i organerne, som leder til organskade, f.eks. hjerneskade eller nyreskade. Til sidst opstår "multi-organ-dysfunktion", som oftest er den direkte dødsårsag. Forskningsinitiativer har, vha. indgift af forskellige former for medicin, forsøgt at forbedre mikrokredsløbet, uden nævneværdig succes. En vigtig grund kan være, at medicinen ikke kommer frem til hvor den skal virke grundet I dyreforsøg er det vist at køling til 33 ºC kan 1) nedsætte dannelse af blodpropper og dæmpe aktiveringen af immunsystemet, 2) nedsætte organskade, 3) markant forbedre overlevelsen. I laboratorieforsøg er det vist at bakterier har betydeligt nedsat vækst ved 33 ºC i forhold til 38-39 ºC. Der er kun gennemført et enkelt forsøg med køling til 33 ºC af 19 patienter med infektion (år 1993), som viste at iltoptagelsen hos de kølede 9 patienter var betydeligt bedre. Overlevelsen var ligeledes bedre hos de kølede. Pga. det lille antal patienter kan man dog ikke konkludere, at køling vil forbedre overlevelsen ved alvorlig infektion som septisk shock. I 2010 blev det vist at varigheden af septisk shock kan mindskes ved køling fra febertilstand til I the Cooling And Surviving Septic shock (CASS) studiet vil vi med 560 patienter undersøge om man kan reducere dødeligheden hos patienter med septisk shock, ved at udnytte de gavnlige effekter af køling til 33 ºC i 24 timer. Køling benyttes allerede rutinemæssigt til forskellige patientgrupper herunder efter hjertestop, nærdrukning samt nyfødte med iltmangel. Baggrund: For alvorligt syge patienter med svære infektioner samt kredsløbssvigt (septisk shock) er
dødeligheden og forekomsten af organrelaterede komplikationer fortsat overordentlig høj. Mild induceret hypothermi (MIH) har ved hjertestop samt neonatal asphyxi vist et at kunne: a. nedsætte apoptose i truede væv direkte på gen-niveau (via bl.a. cold shock proteiner), b. nedsætte metabolisme og dermed mindske iskæmien i vævene, c. mildt antikoagulere (primært ved at hæmme trombocytaggregation). Ved behandling af brandsår er hurtig lokal køling dokumenteret at mindske apoptose på samme baggrund og med betydelig klinisk effekt. Iskæmi-udløst apoptose er ligesom ved hjertestop en vigtig årsag til organsvigt ved septisk shock, og antikoagulation er en eftertragtet effekt i de væv, som er ramt af mikrocirkulationsnedbrud (forsøgt påvirket i interventionsstudier med AT-III, Drotrecogin- , heparin). Dyrestudier med sepsismodeller (endotoxin og coecal ligatur) og MIH i 24 timer har vist markant forbedring i overlevelse ved mild induceret hypothermi. Det er nyligt vist hos 200 patienter med septisk shock, at ekstern køling fra feber (38,4o C) til normothermi (36,8o C) kan nedsætte varigheden af kredsløbsnedbrud (målt ved behov for vasopressor/inotropi). Formål: At bestemme om mild induceret hypothermi ved septisk shock kan reducere dødeligheden ved at påvirke
ovenfornævnte patofysiologiske mekanismer. Design: Randomiseret GCP-kontrolleret, “open label” studie, som udgående fra Copenhagen HIV Programme,
Københavns Universitet og 14 intensivafdelinger fra alle regioner i Danmark i perioden 2011-13. Data registreres hver 3 dag så længe patienten er indlagt på intensivafdeling eller til dag 30/død. Patienter: 560 intensivpatienter med mistanke om alvorlig infektion og hypotension. Patienterne skal være 50 år
eller derover og have indikation for intubation. Patienter randomiseres indenfor de første 6 timer efter kriterierne Interventioner: For MIH-interventionsarmen, skal patienter køles til 32o C – 34o C (målsætning: kølet indenfor
120 min) og derefter fortsat været kølet i 24 timer. Herefter langsom genopvarmning (0,25o C/time) til normothermi hvor patienterne holdes i 72 timer fra indklusionstidspunktet. Patienter følger alle (kontrol og interventionsgruppe) surviving sepsis campaign guidelines. Antibiotika gives max. 30 min efter syndrom- Primært effektmål: Død af alle årsager på dag 30.
Perspektiv: Udover det primære effektmål vil studiet kunne afklare en række spørgsmål vedr. MIH´s effekt ved
infektioner på en række organfunktioner på både kortere og længere sigt. En række molekylære patofysiologiske effekter vil ligeledes kunne afklares, herunder gen-aktivering og hæmning og aktiviteten af cold shock proteiner, Klinisk vil et positivt resultat have stor indflydelse på behandlingen af alvorligt inficerede patienter fremover. Status: Detaljeret protokol foreligger inkl. omfattende sikkerhedssetup med direkte opdatering af databasen for
hver patient real-time på 8 organrelaterede parametre og dødelighed, automatisk genereret ad hoc interimsanalyse og pause i rekruttering indtil Data and Safety Monitoring Board har taget stilling. Videnskabsetisk godkendelse foreligger. Projektgruppe er dannet med basis i PASS-gruppen. Lundbeckfonden har doneret 1 mio kr og Trygfonden har doneret 2 mio. kr. Patientinklusion påbegyndt november 2011. Referencer
Kumar A, Roberts D, Wood KE, Light B, Parrillo JE, Sharma S, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med. 2006 Jun;34(6):1589-96. 2. Weycker D, Akhras KS, Edelsberg J, Angus DC, Oster G. Long-term mortality and medical care charges in patients with severe sepsis. Crit Care Med. 2003 Sep;31(9):2316-23. 3. Johannes T, Mik EG, Ince C. Nonresuscitated endotoxemia induces microcirculatory hypoxic areas in the renal cortex in the rat. Shock. 2009 Jan;31(1):97-103. 4. Ince C, Sinaasappel M. Microcirculatory oxygenation and shunting in sepsis and shock. Crit Care Med. Ince C. The microcirculation is the motor of sepsis. Crit Care. 2005;9 Suppl 4:S13-9. Lundy DJ, Trzeciak S. Microcirculatory dysfunction in sepsis. Crit Care Clin. 2009 Oct;25(4):721-31, viii. Wolfs TG, de Vries B, Walter SJ, Peutz-Kootstra CJ, van Heurn LW, Oosterhof GO, et al. Apoptotic cell death is initiated during normothermic ischemia in human kidneys. Am J Transplant. 2005 Jan;5(1):68-75. Baylor AE, 3rd, Diebel LN, Liberati DM, Dulchavsky SA, Brown WJ, Diglio CA. The synergistic effects of hypoxia/reoxygenation or tissue acidosis and bacteria on intestinal epithelial cell apoptosis. J Trauma. 2003 Aug;55(2):241-7; discussion 7-8. 9. Sarcia PJ, Scumpia PO, Moldawer LL, DeMarco VG, Skimming JW. Hypothermia induces interleukin-10 and attenuates injury in the lungs of endotoxemic rats. Shock. 2003 Jul;20(1):41-5. 10. Fujimoto K, Fujita M, Tsuruta R, Tanaka R, Shinagawa H, Izumi T, et al. Early induction of moderate hypothermia suppresses systemic inflammatory cytokines and intracellular adhesion molecule-1 in rats with caerulein-induced pancreatitis and endotoxemia. Pancreas. 2008 Aug;37(2):176-81. 11. Taniguchi T, Kanakura H, Takemoto Y, Yamamoto K. Effects of hypothermia on mortality and inflammatory responses to endotoxin-induced shock in rats. Clin Diagn Lab Immunol. 2003 Sep;10(5):940-3. 12. Scumpia PO, Sarcia PJ, DeMarco VG, Stevens BR, Skimming JW. Hypothermia attenuates iNOS, CAT- 1, CAT-2, and nitric oxide expression in lungs of endotoxemic rats. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2002 Dec;283(6):L1231-8. 13. Scumpia PO, Sarcia PJ, Kelly KM, DeMarco VG, Skimming JW. Hypothermia induces anti-inflammatory cytokines and inhibits nitric oxide and myeloperoxidase-mediated damage in the hearts of endotoxemic rats. Chest. 2004 Apr;125(4):1483-91. 14. Satake K, Matsuyama Y, Kamiya M, Kawakami H, Iwata H, Adachi K, et al. Nitric oxide via macrophage iNOS induces apoptosis following traumatic spinal cord injury. Brain Res Mol Brain Res. 2000 Dec 28;85(1-2):114-22. 15. Westermann S, Vollmar B, Thorlacius H, Menger MD. Surface cooling inhibits tumor necrosis factor- alpha-induced microvascular perfusion failure, leukocyte adhesion, and apoptosis in the striated muscle. Surgery. 1999 Nov;126(5):881-9. 16. Yang D, Guo S, Zhang T, Li H. Hypothermia attenuates ischemia/reperfusion-induced endothelial cell apoptosis via alterations in apoptotic pathways and JNK signaling. FEBS Lett. 2009 Aug 6;583(15):2500-6. 17. Jaimes F, De la Rosa G, Arango C, Fortich F, Morales C, Aguirre D, et al. A randomized clinical trial of unfractioned heparin for treatment of sepsis (the HETRASE study): design and rationale [NCT00100308]. Trials. 2006;7:19. 18. Warren BL, Eid A, Singer P, Pillay SS, Carl P, Novak I, et al. Caring for the critically ill patient. High- dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA. 2001 Oct 17;286(15):1869-78. 19. Laterre PF, Abraham E, Janes JM, Trzaskoma BL, Correll NL, Booth FV. ADDRESS (ADministration of DRotrecogin alfa [activated] in Early stage Severe Sepsis) long-term follow-up: one-year safety and efficacy evaluation. Crit Care Med. 2007 Jun;35(6):1457-63. 20. Valeri CR, Feingold H, Cassidy G, Ragno G, Khuri S, Altschule MD. Hypothermia-induced reversible platelet dysfunction. Ann Surg. 1987 Feb;205(2):175-81. 21. Valeri CR, MacGregor H, Cassidy G, Tinney R, Pompei F. Effects of temperature on bleeding time and clotting time in normal male and female volunteers. Crit Care Med. 1995 Apr;23(4):698-704. 22. Watts DD, Trask A, Soeken K, Perdue P, Dols S, Kaufmann C. Hypothermic coagulopathy in trauma: effect of varying levels of hypothermia on enzyme speed, platelet function, and fibrinolytic activity. J Trauma. 1998 May;44(5):846-54. 23. Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. N Engl J Med. 2002 Lindenblatt N, Menger MD, Klar E, Vollmar B. Systemic hypothermia increases PAI-1 expression and accelerates microvascular thrombus formation in endotoxemic mice. Crit Care. 2006;10(5):R148. 25. Ehrlich MP, McCullough JN, Zhang N, Weisz DJ, Juvonen T, Bodian CA, et al. Effect of hypothermia on cerebral blood flow and metabolism in the pig. Ann Thorac Surg. 2002 Jan;73(1):191-7. 26. Erecinska M, Thoresen M, Silver IA. Effects of hypothermia on energy metabolism in Mammalian central nervous system. J Cereb Blood Flow Metab. 2003 May;23(5):513-30. 27. Membre JM, Leporq B, Vialette M, Mettler E, Perrier L, Thuault D, et al. Temperature effect on bacterial growth rate: quantitative microbiology approach including cardinal values and variability estimates to perform growth simulations on/in food. Int J Food Microbiol. 2005 Apr 15;100(1-3):179-86. 28. Kumar A, Haery C, Paladugu B, Symeoneides S, Taiberg L, Osman J, et al. The duration of hypotension before the initiation of antibiotic treatment is a critical determinant of survival in a murine model of Escherichia coli septic shock: association with serum lactate and inflammatory cytokine levels. J Infect Dis. 2006 Jan 15;193(2):251-8. 29. Weber-Frick C, Schmidt-Lorenz W. [The effect of temperature on the growth and lipopolysaccharide production of gram-negative bacteria]. Zentralbl Bakteriol Mikrobiol Hyg B. 1988 Nov;187(1):56-69. Huet O, Kinirons B, Dupic L, Lajeunie E, Mazoit JX, Benhamou D, et al. Induced mild hypothermia reduces mortality during acute inflammation in rats. Acta Anaesthesiol Scand. 2007 Oct;51(9):1211-6. 31. L'Her E, Amerand A, Vettier A, Sebert P. Effects of mild induced hypothermia during experimental sepsis. Crit Care Med. 2006 Oct;34(10):2621-3. 32. Shankaran S, Laptook AR, Ehrenkranz RA, Tyson JE, McDonald SA, Donovan EF, et al. Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N Engl J Med. 2005 Oct 13;353(15):1574-84. 33. Villar J, Slutsky AS. Effects of induced hypothermia in patients with septic adult respiratory distress syndrome. Resuscitation. 1993 Oct;26(2):183-92. 34. Schortgen F, Clabault K et al. External Cooling Reduces Vasopressor use in Septick shock: Preliminary results from the sepsiscool study. 23rd ESICM. 2010 35. Atwood RP, Kass EH. RELATIONSHIP OF BODY TEMPERATURE TO THE LETHAL ACTION OF BACTERIAL ENDOTOXIN. J Clin Invest. 1964 Feb;43:151-69. 36. Lipke AB, Matute-Bello G, Herrero R, Kurahashi K, Wong VA, Mongovin SM, et al. Febrile-range hyperthermia augments lipopolysaccharide-induced lung injury by a mechanism of enhanced alveolar epithelial apoptosis. J Immunol. 2010 Apr 1;184(7):3801-13. 37. Kanakura H, Taniguchi T. The antiinflammatory effects of propofol in endotoxemic rats during moderate and mild hypothermia. J Anesth. 2007;21(3):354-60. 38. Hofstetter C, Boost KA, Flondor M, Basagan-Mogol E, Betz C, Homann M, et al. Anti-inflammatory effects of sevoflurane and mild hypothermia in endotoxemic rats. Acta Anaesthesiol Scand. 2007 Aug;51(7):893-9. 39. Kuboki S, Okaya T, Schuster R, Blanchard J, Denenberg A, Wong HR, et al. Hepatocyte NF-kappaB activation is hepatoprotective during ischemia-reperfusion injury and is augmented by ischemic hypothermia. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007 Jan;292(1):G201-7. 40. de Pont AC. Does cold-bloodedness protect against sepsis? Crit Care Med. 2006 Oct;34(10):2692-3. Su F, Nguyen ND, Wang Z, Cai Y, Rogiers P, Vincent JL. Fever control in septic shock: beneficial or harmful? Shock. 2005 Jun;23(6):516-20. 42. Torossian A, Ruehlmann S, Middeke M, Sessler DI, Lorenz W, Wulf HF, et al. Mild preseptic hypothermia is detrimental in rats. Crit Care Med. 2004 Sep;32(9):1899-903. 43. Peres Bota D, Lopes Ferreira F, Melot C, Vincent JL. Body temperature alterations in the critically ill. Intensive Care Med. 2004 May;30(5):811-6. 44. Fairchild KD, Singh IS, Patel S, Drysdale BE, Viscardi RM, Hester L, et al. Hypothermia prolongs activation of NF-kappaB and augments generation of inflammatory cytokines. Am J Physiol Cell Physiol. 2004 Aug;287(2):C422-31. 45. da Mota Silveira SM, Goncalves de Mello MJ, de Arruda Vidal S, de Frias PG, Cattaneo A. Hypothermia on admission: a risk factor for death in newborns referred to the Pernambuco Institute of Mother and Child Health. J Trop Pediatr. 2003 Apr;49(2):115-20. 46. Marik PE, Zaloga GP. Hypothermia and cytokines in septic shock. Norasept II Study Investigators. North American study of the safety and efficacy of murine monoclonal antibody to tumor necrosis factor for the treatment of septic shock. Intensive Care Med. 2000 Jun;26(6):716-21. 47. Arons MM, Wheeler AP, Bernard GR, Christman BW, Russell JA, Schein R, et al. Effects of ibuprofen on the physiology and survival of hypothermic sepsis. Ibuprofen in Sepsis Study Group. Crit Care Med. 1999 Apr;27(4):699-707. 48. Eriksson P, Kallin B, van 't Hooft FM, Bavenholm P, Hamsten A. Allele-specific increase in basal transcription of the plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associated with myocardial infarction. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995 Mar 14;92(6):1851-5. 49. Danish Law regulation 1997-03-24 nr. 228 about patient insurance. 2009. Registrering på Clinicaltrials.gov: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01455116

Source: http://www.cass-studiet.dk/pdf/Abstrakt_CASS_hjemmesiden.pdf