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FARMACOVIGILANZA
Nel Bollettino d’Informazione sui Farmaci (BIF) n. 3/98, in un articolo dal titolo “Disfunzione erettile e sildenafil(Viagra)”, è stato presentato un profilo farmacologico e clinico del sildenafil ed è stata data particolare rilevanza aeffetti collaterali, controindicazioni, precauzioni e avvertenze nell’utilizzo di tale prodotto. Quanto riportato in quelnumero del BIF conserva tuttora la sua validità e ad esso si rimanda il lettore interessato a conoscere, in dettaglio,efficacia e pericolosità del farmaco.
L’articolo di seguito riportato intende essere un aggiornamento sui principali elementi che caratterizzano il silde-nafil a tre anni dalla sua commercializzazione. Efficacia del sildenafil
Effetti collaterali del sildenafil
Il sildenafil si conferma farmaco di scelta della di- L’attività selettiva del sildenafil sulla PDE-5, pre- sfunzione erettile (DE). La sua efficacia è stata dimo- valentemente presente in ambito penieno, spiega strata in numerosi studi clinici randomizzati, controlla- perché la vasodilatazione indotta da questo farmaco ti vs placebo, in doppio cieco, condotti su migliaia di si manifesti soprattutto nei corpi cavernosi. Tuttavia, pazienti con DE di varia eziologia. Tuttavia, mentre i la PDE-5 è presente in altri distretti dell’organismo primi risultati degli studi attestavano percentuali di suc- (vasali e non), per cui l’assunzione di sildenafil può cesso intorno all’85% (1), la pratica clinica successiva dar luogo a lieve diminuzione della pressione arte- ha evidenziato percentuali più limitate, vicine al 50% riosa. In volontari sani si è osservata una diminuzio- (2). Sildenafil è molto efficace nei disturbi erettili di ne pressoria transitoria, fino a 8,4 mmHg la sistolica origine psicogena e nei casi lievi-moderati di natura e a 5,5 mmHg la diastolica, senza insorgenza di organica, mentre dimostra un’efficacia minore, seppur effetti ortostatici e modificazioni elettrocardiografi- ancora sostanziale, nella disfunzione erettile organica che rilevanti. In pazienti sottoposti a trattamento con più severa (2). Nei pazienti diabetici l’efficacia è intor- nitrati, che dilatano i vasi producendo NO, la som- no al 50% (3). Anche nei medullolesi è descritto un ministrazione di sildenafil determina un potenzia- miglioramento delle prestazioni, presumibilmente mento dell’effetto ipotensivo, con conseguenze a attraverso una maggiore intensità e un prolungamento volte imprevedibili, talora letali. Uno studio recente delle erezioni riflesse (4). Dopo prostatectomia radica- vs placebo ha valutato gli effetti di una singola dose le, l’efficacia è limitata ed è del tutto assente se l’inter- orale di 50 mg di sildenafil sulla pressione arteriosa vento non ha preservato l’innervatura del pene (5). di pazienti in trattamento per angina stabile con iso- Come è noto, la stimolazione sessuale determina sorbide mononitrato o nitroglicerina (6). Rispetto ai liberazione in ambito penieno di nitrossido (NO) che a valori pressori basali, la somministrazione contem- sua volta, attraverso una serie di processi chimici, porta poranea di sildenafil e nitrati ha determinato valori a produzione finale di guanosina monofosfato ciclico medi di riduzione sistolica/diastolica massima, con (cGMP). Quest’ultima è una sostanza che favorisce isosorbide mononitrato, di –52/–29 mmHg (isosorbi- intensa vasodilatazione che interessa l’arteria pudenda de + placebo: –25/–15 mmHg), con nitroglicerina, di ed i suoi rami irroranti i corpi cavernosi tramite le arte- –36/–21 mmHg (nitroglicerina + placebo: –26/–12 rie elicine. In tale ambito, cGMP è rapidamente meta- mmHg). L’uso del sildenafil è pertanto assoluta-
bolizzato da una fosfodiesterasi specifica, PDE-5, che mente controindicato in associazione con nitrati,
lo trasforma in guanosina monofosfato (GMP) inattivo.
a breve o a lunga durata d’azione, sotto qualsiasi
Il cGMP è dunque il vero mediatore della intensa vaso- forma siano somministrati (transdermica, sublin-
dilatazione nei corpi cavernosi, che permette l’erezione guale, per inalazione, iniettabile: vedi elenco pag. 22 e il suo mantenimento. Il sildenafil agisce inibendo BIF 3/98). Sildenafil è pure controindicato nella reti- selettivamente la PDE-5. La sua azione è pertanto nite pigmentosa, originata da un disordine delle estranea alla produzione di cGMP, il che spiega perché questo farmaco può solo potenziare una funzione che Altri effetti indesiderati più frequentemente segna- deve essere parzialmente presente. A chi assume il sil- lati del sildenafil sono mal di testa (11-16%), vampa- denafil dovrebbe essere ricordato che il farmaco non si te di calore (4-8,5%), dispepsia (4-8,5%), diarrea sostituisce ad uno stimolo erogeno, né può trasformare (4,5%), congestione nasale (1-5%), disturbi della in erogeno uno stimolo che non lo è; è inutile nei sog- vista (3-11%), vertigini, priapismo. Il mal di testa, le getti che, per vari motivi, presentano riduzione o man- vampate e la congestione nasale indicano che la vaso- canza di libido; non ha un impatto diretto su eiacula- dilatazione indotta dal farmaco non è confinata solo ai FARMACOVIGILANZA
Sildenafil ed eventi avversi di tipo cardiovascolare
ti con ischemia coronarica attiva non in trattamentocon nitrati; in pazienti con insufficienza cardiaca con- Segnalazioni di eventi cardiovascolari gravi - tra cui gestizia, pressione del sangue con valore limite infarto del miocardio, morte cardiaca improvvisa, arit- basso, volemia con valore limite basso; in soggetti mia ventricolare, emorragia cerebrovascolare, attacco sottoposti a complicato trattamento antipertensivo ischemico transitorio, ipertensione - non riportati prima con più farmaci; in pazienti trattati con farmaci (es., della commercializzazione del sildenafil, sono via via cimetidina, eritromicina, ketoconazolo e numerosi giunte ai centri di farmacovigilanza dei vari paesi, altri) o che presentano patologie (es., insufficienza parallelamente alla crescita vertiginosa del suo consu- epatica o renale) in grado di prolungare l’emivita del mo. Nei primi quattro mesi dalla sua introduzione sul mercato degli Stati Uniti, avvenuta nell’aprile 1998, la Una équipe di esperti ha di recente emanato rac- Food and Drug Administration (FDA) ha ricevuto 123 comandazioni per il trattamento di disfunzioni ses- segnalazioni di decessi di pazienti a cui era stato pre- suali, erettile compresa, in soggetti con malattia car- scritto il farmaco (circa 3.600.000 prescrizioni). A otto diovascolare (18). I pazienti sono stati stratificati in mesi dalla sua commercializzazione (circa 6.000.000 di tre categorie: a basso, elevato, ed intermedio rischio prescrizioni) erano pervenute alla FDA 242 segnalazio- ni di decessi dopo assunzione di sildenafil: per 130 la Alla categoria a basso rischio appartengono i sog- correlazione era accertabile, per 112 non risultava pos- getti asintomatici, con meno di 3 fattori di rischio di sibile. A quattordici mesi, una revisione delle segnala- malattia cardiovascolare (i fattori sono: età, ipertensio- zioni da parte della FDA evidenziava 1.473 segnalazio- ne, diabete, obesità, fumo, dislipidemia, sedentarietà), ni di eventi avversi gravi, tra cui 522 decessi, 517 infar- ipertensione controllata, angina lieve stabilizzata, riva- ti del miocardio, 199 accidenti cerebrovascolari, 271 scolarizzazione coronarica senza ischemia residuale, casi di sincope/ipotensione e 161 casi di aritmia (lo infarto del miocardio non complicato (> 6-8 settima- stesso paziente poteva presentare più di un evento inde- ne), malattia valvolare lieve, insufficienza cardiaca di siderato) (7). Decessi e altri effetti cardiovascolari lieve entità (NYHA I). In base alle conoscenze attual- gravi sono stati pure riportati in Olanda (8), Australia mente disponibili, non sono indicati per questi pazien- (9), Canada (10) e in altri paesi. In Italia, gli effetti inde- ti specifici test cardiaci o indagini particolari prima di siderati sono quelli riportati nella Tabella 2.
iniziare o riprendere l’attività sessuale o di impostare Tali eventi avversi si sono manifestati in molti una terapia per una disfunzione sessuale.
pazienti con preesistenti fattori di rischio cardiovasco- Alla seconda categoria di pazienti, a rischio elevato, lare, di norma durante o immediatamente dopo l’attivi- appartengono i soggetti la cui condizione cardiaca è suf- tà sessuale; pochi invece sono insorti in pazienti dopo ficientemente grave e/o instabile e per i quali l’attività l’assunzione del sildenafil, prima della performance sessuale può costituire un rischio significativo. Sono i sessuale. Alcune segnalazioni riferiscono, infine, di portatori di angina instabile o refrattaria, ipertensione eventi cardiovascolari gravi dopo ore o giorni dall’uso non controllata, insufficienza cardiaca congestizia del sildenafil associato ad attività sessuale.
(NYHA III/IV), infarto miocardico recente (< 2 setti-mane), cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva o di altrotipo, patologia valvolare moderata-grave. Questi Sildenafil: causa o concausa di eventi vascolari
pazienti dovrebbero stabilizzare le loro condizioni cli- niche con specifici trattamenti prima di riprenderel’attività sessuale o essere trattati per una disfunzione Non è possibile determinare con certezza se gli even- ti cardiovascolari siano direttamente correlabili all’uso Nella terza categoria di rischio cardiovascolare, a del sildenafil, o dipendano dall’attività sessuale, da rischio intermedio o indeterminato, sono inclusi i patologie cardiovascolari preesistenti, da fattori di pazienti con angina moderata e stabile, infarto mio- rischio presenti, o dalla combinazione di questi (o di cardico recente (> 2, < 6 settimane), disfunzione ven- tricolare sinistra e/o insufficienza cardiaca congesti- Esiste un certo grado di correlazione tra malattia car- zia (NYHA II), postumi non cardiaci di malattia ate- diovascolare e DE (11-14) e viceversa (15,16).
rosclerotica (es., ictus, malattia vascolare periferica), Un numero consistente di soggetti che richiedono il con 3 o più fattori di rischio di malattia coronarica trattamento per DE possono presentare ischemia car- (sesso non conteggiato). Questi pazienti presentano diaca nota o non diagnosticata, una condizione poten- un profilo clinico che richiede particolari valutazioni zialmente a rischio di eventi avversi cardiovascolari.
o test supplementari prima che sia ripresa l’attività Anche molti farmaci utilizzati per il trattamento della sessuale; in base ai risultati di tali indagini potranno malattia vascolare possono aggravare una DE o rende- poi essere assegnati al gruppo ad alto o a basso L’American College of Cardiology e l’American L’équipe di esperti raccomanda, inoltre, che tutti i Heart Association hanno predisposto congiuntamen- pazienti sottoposti a trattamento per disfunzioni sessua- te un documento in cui, tra l’altro, raccomandano che li e/o per malattia cardiovascolare siano seguiti e riva- il sildenafil sia utilizzato con molta cautela in sogget- lutati a intervalli regolari, ad esempio ogni sei mesi.
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Alcuni uomini che prendono il Viagra muoiono.
getti che fanno uso di alprostadil per il trattamento Perché?
della disfunzione erettile,[…] i morti per milione diprescrizioni di alprostadil dopo somministrazione È questo il titolo di un articolo apparso su JAMA del locale varia da 1,5 a 4,5, mentre nel caso del Viagra è 2 febbraio 2000 (19). Scrive l’autore: “Una piccola pari a 49 (v. Tabella 1) [.] Quando la discrepanza dei percentuale di pazienti dopo aver assunto Viagra numeri tra prodotti per la disfunzione erettile ad uso muore. Tali decessi sono in gran parte attribuiti all’al- topico e Viagra è così elevata, […] allora c’è da sospet- to rischio di mortalità per problemi cardiovascolari tare che si tratti di qualcosa di più di pura casualità se che questi soggetti presenterebbero. La Food and Drug tante morti cardiovascolari acute si registrano dopo un Administration (FDA) e l’azienda farmaceutica Pfizer tempo relativamente breve dall’assunzione di una dose sono a conoscenza di queste morti, ma ritengono che il di Viagra”. John Urquhart, professore di scienze bio- farmaco continui ad essere sicuro per i pazienti, a con- farmaceutiche presso l’Università della California, San dizione che sia correttamente prescritto. Francisco, e professore di farmacoepidemiologia pres- Alcuni farmacoepidemiologi sostengono invece che so l’Università di Maastrich, Olanda.
la sicurezza del Viagra (sildenafil), dovrebbe esseremessa in discussione. Secondo il loro punto di vista, la “La valutazione della sicurezza di farmaci, come il sorveglianza post-marketing non è così rigorosa come Viagra, è molto complessa perché i destinatari del loro dovrebbe essere, pertanto resta insoluto il quesito: impiego possono presentare alti livelli di rischio, tutta- taluni pazienti che assumono Viagra muoiono per una via ciò non vuol dire che dal canto nostro non dovrem- loro patologia o per colpa del farmaco?”. mo tentare di valutarne la sicurezza”. Herbert Leuf- Ecco il parere di alcuni esperti citati nell’articolo di kens, presidente della Società Internazionale di Farma- “Se si accerta che soggetti anziani che prendono il Viagra sono morti per un attacco cardiaco, è difficile I farmacoepidemiologi, come Avorn e Urquhart, si sapere se ciò sia avvenuto a causa del Viagra o della chiedono se l’FDA stia facendo abbastanza per monito- performance sessuale, ma ciò non significa che non rare il Viagra. Attraverso un suo portavoce, Peter dobbiamo cercare di scoprirlo”. Jerry Avorn, capo Honig, vice direttore dell’Ufficio valutazione farmaci della Divisione di Farmacoepidemiologia e Farmacoe- post-marketing, l’FDA ha risposto che l’agenzia inten- conomia, Brigham and Women’s Hospital, Boston.
de migliorare i suoi interventi pre- e post-marketing,soprattutto al fine di identificare con tempestività “La percentuale di decessi dopo l’assunzione di Via- pazienti particolarmente a rischio quando sottoposti a gra è molto più elevata di quella riscontrata nei sog- Tabella 1. Decessi di pazienti trattati per la disfunzione erettile negli USA (dal 28 marzo 1998 all’8 luglio 1999)
N. di decessi
N. di prescrizioni
Decessi per 1 milione
(in milioni)
di prescrizioni
Fonte: John Urquhart MD, in JAMA 2000;283:592-3 (19)
La Tabella 2 riporta le segnalazioni di reazioni zione del farmaco ed insorgenza dell’evento presentava avverse riguardanti il Viagra verificatesi in Italia. Delle segnalazioni pervenute al Dipartimento per la Valuta-zione dei Medicinali e la Farmacovigilanza (DVMF)nel periodo settembre 1998 – giugno 2000 non sono Nel Box 1 sono riportati, invece, la classificazione state inserite quelle per cui la correlazione tra assun- ed i dati di consumo in Italia relativi al Viagra.
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Tabella 2. Segnalazioni riguardanti VIAGRA giunte all’Ufficio Farmacovigilanza del DVMF da settembre
1998 a giugno 2000
Reazione avversa
Eta’ Gravita’ Esito
Dose/die
Durata del
trattamento
emodinamicamentesignificativa della carotidedestra Paziente iperteso, usooccasionale di cocaina.
Terapia concomitante conbromazepam, carvedilolo,lercanidipina isosorbide dinitrato,somministrato in ospedaleper angina terapia concomitante:clortalidone e atenololo,ASA * Ricomparsa della reazione alla reintroduzione del farmaco È utile una dose test iniziale di sildenafil?
poreo, età, capacità metabolica, stato di salute, terapiecon altri farmaci. Un approccio di questo tipo, che È quanto si chiede l’autore di un articolo (7), dopo potrebbe essere attuato congiuntamente al monitorag- che un’analisi di una serie di case-reports di eventi gio della pressione o dopo un test di esercizio fisico, cardiovascolari suggerisce l’ipotesi che il sildenafil sarebbe in grado di fornire i seguenti vantaggi: possa causare, in certi pazienti, una reazione di prima - identificazione di pazienti altamente sensibili agli dose, similmente a determinati farmaci che agiscono effetti del sildenafil, che non necessitano di dosi più sulla pressione del sangue. In altri termini, comincian- do il trattamento dei pazienti con una dose test a basso - riduzione al minimo di effetti indesiderati, quali le dosaggio, si potrebbe offrire un’alternativa più sicura vampate di calore e le vertigini, che talora spaventano i rispetto a quanto avviene con le dosi iniziali attuali; pazienti e possono influire sull’adesione al trattamento; garanzia che non sarebbe fornita quando, ad esempio, - prevenzione di eventi avversi maggiori; si attua un trattamento con una prima dose di 50 mg, - rassicurazione nei confronti di pazienti con disfunzio- raccomandata in una maggioranza di individui tra 18 e ne erettile che restano diffidenti circa il trattamento 65 anni, nonostante le notevoli differenze di peso cor- FARMACOVIGILANZA
Specialità a base di sildenafil commercializzate in Italia: classificazione SSN e dati di consumo
Al momento risulta commercializzata la specialità Viagra nelle seguenti confezioni: - 8 compresse da 100 mg: L. 200.800.
Tutte le confezioni sono attualmente classificate in fascia C; per le modalità prescrittive si rimanda alla Tabella 1di pag. 45.
Si segnala tuttavia, che è in corso una revisione delle Note-CUF (di prossima pubblicazione) in cui è prevista larimborsabilità di sildenafil per i soggetti medullolesi.
Nel periodo gennaio-agosto 2000 sono state vendute complessivamente 697.000 confezioni: il dosaggio piùprescritto risulta quello da 50 mg (64,7%) seguito da quelli da 100 mg (22,2%) e da 25 mg (13,1%).
Si stima che la spesa lorda, su base annua, per questo farmaco sia di circa 100 miliardi di lire.
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Source: http://www.agenziafarmaco.gov.it/wscs_render_attachment_by_id/111.75881.1150454866344299d.pdf