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Helicobacter pylori: Tratamiento actual Un importante reto en gastroenterologíaHelicobacter pylori: Current treatment An important challenge for gastroenterology William Otero Regino, MD,1 Alba Alicia Trespalacios, MSc,2 Elder Otero.3 1 Profesor de Medicina, Unidad de Gastroenterología, Universidad Nacional de Colombia, Universidad Nacional de Colombia. Gastroenterólogo, Clínica Desde cuando se descubrió Helicobacter pylori, su erradicación ha constituido uno de los más importantes Fundadores Clínica Carlos Lleras, Hospital San retos en gastroenterología. En muchas partes se desconocen las prevalencias de resistencia primaria del mi- croorganismo a los diferentes antibióticos que empíricamente utilizan y por no realizar de rutina pruebas para 2 Profesora del Departamento de Microbiología, verifi car la erradicación, en la práctica diaria, se ignora la efectividad de los esquemas prescritos. Conocer Coordinadora Especialización en Microbiología Médica, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, estos dos factores, permite, no solo identifi car los que aún persisten infectados, sino también elegir la próxima terapia de rescate de una manera más racional. El no disponer de la información sobre resistencia pretrata- 3 Gastroenterólogo Clínica Fundadores, SaludCoop, miento es un inconveniente que impide evaluar el impacto de la resistencia con el fracaso terapéutico. A nivel Clínica Carlos Lleras, Hospital San Carlos, Bogotá, Colombia.
mundial, la triple terapia estándar ha perdido la efi cacia que tenía en el pasado y la terapia secuencial no es igualmente efi caz en todos los sitios, en especial en regiones en donde existe alta resistencia a claritromicina y metronidazol. Los esquemas con levofl oxacina han demostrado efi cacia en triples terapias de primera línea o como terapia de rescate, pero es necesario que cada región adopte sus propios esquemas de tratamiento fundamentados en pruebas de susceptibilidad y en estudios farmacogenómicos.
Palabras clave
Helicobacter, triple terapia, levofl oxacina, terapia secuencial, resistencia primaria.
Summary
Since when Helicobacter pylori was discovered, the eradication has been one of the most important cha-llenges in gastroenterology. In many places, the prevalence of primary resistance of microorganism to the different antibiotics is not known, and these are used empirically. In daily practice, no routine test is used to verify the eradication, and therefore do not know the effectiveness of the schemes. Knowing these two factors is possible identify those still infected and choose the next rescue therapy in a rational form. The absence of information on pre-treatment resistance is a problem that cannot measure the impact of resistance to thera-peutic failure. A global level, the standard triple therapy has lost the effectiveness that it had in the past and sequential therapy is not equally effective everywhere, especially in regions where there is high resistance to clarithromycin and metronidazole. The schemes have proved effective with levofl oxacin triple therapies as fi rst line therapy or rescue, but it is necessary that each region takes its own schemes of treatment based on susceptibility tests and pharmacogenomic studies.
Key words
Helicobacter, triple therapy, levofl oxacin, sequential therapy, primary resistance.
Helicobacter pylori (H. pylori) es uno de los principales pató- desde el África oriental, con las cuales, este microorganismo genos de la humanidad, con la cual ha mantenido una estre- fue diseminado hacia otras regiones del mundo (1, 2). A cha relación desde hace aproximadamente 58.000 años, pesar de esta convivencia desde la prehistoria, H. pylori solo mucho antes de que se iniciaran las migraciones humanas fue reconocido como patógeno hace un poco más de 25 2009 Asociaciones Colombianas de Gastroenterología, Endoscopia digestiva, Coloproctología y Hepatología 279 años (3) originando un nuevo capítulo en la medicina. Es específi camente alcanzaran altas concentraciones en el posible que la breve historia de H. pylori como un patógeno estómago, sino para tratar las infecciones en forma global. reconocido (apenas 25 años), no haya sido sufi ciente para De particular importancia es el hecho de que H. pylori entender las complejas interacciones que ha mantenido se protege del ácido al estar inmerso en la capa de moco, la con el hombre desde su origen y esto ayude a explicar las cual actúa como una barrera que difi culta la exposición de la tremendas difi cultades que hay todavía para su manejo, si se bacteria a los antibióticos (13), además, cuando estos llegan le compara con otros agentes infecciosos como Treponema al estómago, se desplazan hacia el intestino, conforme aquel se desocupa de manera permanente, perdiéndose el efecto H. pylori afecta a cerca de dos tercios de la población tópico de los mismos determinando que su acción sea fun- mundial y su prevalencia está fuertemente relacionada con damentalmente sistémica (14), y varios de los antibióticos las condiciones socioeconómicas (4). En países en vía de utilizados disminuyen su actividad por al ácido del estó- desarrollo afecta a más de 80% de los adultos, en contraste mago (15). La efi cacia de otros antibióticos como las sales con 20 a 50% en países desarrollados (5). Se adquiere en de bismuto, la tetraciclina y el metronidazol no es infl uida la infancia y si no se elimina con antimicrobianos, persiste por el ácido (16), explicando el valor de la triple terapia durante la vida del individuo (6-8). En todos los infectados C) que incluye estos medicamentos (ver más produce gastritis crónica, pero solo el 20% de ellos tendrá adelante). La claritromicina es particularmente sensible al alguna enfermedad clínica (9). Del 10 a 20% de los infec- ácido, el cual favorece su degradación, con una vida media tados durante su vida tendrán riesgo de desarrollar úlceras de una hora a un pH de 2 (17). Otros dos factores impor- pépticas y 1-2% de tener cáncer gástrico (8, 9). Un porcen- tantes son el efecto del inóculo y el efecto del biofi lm (18, taje menor (1%) podrá presentar dispepsia y 1/100.000 19). El primero hace referencia a que H. pylori, de manera linfomas MALT (9). Cuando se excluyen los AINES, H. similar a otras bacterias, en poblaciones en donde existen pylori es responsable de la mayoría de las úlceras pépticas. altas concentraciones del microorganismo, hay individuos Dos entidades extraintestinales, se consideran en la actuali- dentro de la población, que no se replican (durmientes) y, dad claramente relacionadas con la infección, anemia ferro- por lo tanto, pueden sobrevivir durante la antibioticotera- pénica (10) y púrpura trombocitopénica inmune (11). Las pia sin que necesariamente sean resistentes al antibiótico indicaciones actuales para su erradicación, basadas en el (19). El biofi lm es una población de microorganismos, que consenso de Maastricht III (12), se muestran en la tabla 1.
crecen unidos entre sí, adheridos a superfi cies o interfaces y envueltos por una matriz de exopolisacáridos que los pro- Tabla 1. Indicaciones de tratamiento de Helicobacter pylori.
tege de la acción de los antibióticos (19). Recientemente, se demostró que H. pylori puede formar biofi lm in vivo, el cual puede ser un importante mecanismo de persistencia de la infección y protección contra los antimicrobianos (19).
H. pylori no se replica a pH menor de 6, por lo cual en este microambiente grandes poblaciones del mismo, se man- tienen sin replicación y como mencionamos, al aumentar Familiares de 1er grado de pacientes con cáncer gástrico el pH, se recupera la proliferación bacteriana y con ella el Las estrategias terapéuticas para vencer esta infección han sido básicamente dos. La primera es utilizar dos antibióti- cos con ranitidina bismuto citrato para generar una forma más soluble del bismuto, favoreciendo la liberación de este Antes de iniciar tratamiento crónico con IBP (enfermedad por RGE) y con ello su contacto y acción sobre el microorganismo Deseo del paciente (después de discutir riesgos y benefi cios) (13, 20). La otra es utilizar un inhibidor de la secreción de ácido con dos antibióticos como amoxicilina con claritro- micina o metronidazol, que aunque experimentalmente no Desde cuando fue descubierto H. pylori, su erradicación se ha comprobado su sinergismo (20), teóricamente hay ha constituido uno de los más importantes retos en gas- importantes argumentos que lo favorecerían al elevar el pH troenterología. Diversas circunstancias hacen particular- gástrico, produciendo fundamentalmente los siguientes mente difícil eliminar esta infección con antimicrobianos, siendo algunas de ellas inherentes a H. pylori y otras a las 1. Disminución de la producción de HCl, que disminuye infecciones bacterianas en general; además, los antibióti- el volumen de líquido intragástrico, aumentando la cos comúnmente utilizados no fueron diseñados para que concentración de los antibióticos tanto en el lumen gás- terapia estándar (IBP, amoxicilina y claritromicina), a dosis usuales, depende tanto de la susceptibilidad bacteriana a 2. Aumento del pH, que disminuye la concentración claritromicina como del polimorfi smo del CYP2C19 del mínima inhibitoria (CMI) de claritromicina y de paciente (29). La mayoría de los IBPs son metabolizados amoxicilina, mejorando la estabilidad de estas molécu- en el hígado por el citocromo P450, por el sistema enzimá- las, que es afectada por el pH ácido (21, 22). tico CYP2C19 (30), aunque el rabeprazol no involucra este 3. Actividad más efi ciente del sistema inmunológico del sistema enzimático (31). Los IBPs que son metabolizados en el CYP219 son afectados por el polimorfi smo de este 4. Inhibición de CYP3A4 por efecto del omeprazol y sistema enzimático, del cual se han encontrado 19 alelos, alteración del metabolismo de otros substratos para pero la mayoría de individuos pueden ser clasifi cados en este sistema enzimático como la claritromicina, aumen- uno de tres tipos: metabolizadores lentos (o pobres), inter- tando el área bajo de la curva de este (AUC) en 15%, medios y rápidos, aunque recientemente fueron descritos tanto en plasma como en el jugo gástrico y a la inversa, metabolizadores ultrarrápidos (32-34). Los metabolizado- la claritromicina hace que se eleve el AUC de omepra- res rápidos son homocigotos para el alelo dominante, los zol y esomeprazol en 95% y dos veces respectivamente metabolizadores lentos o pobres, son homocigotos para el alelo recesivo y los metabolizadores extensos o intermedios 5. Modifi cación del pH que induce cambios importantes son heterocigotos expresando un alelo dominante y otro en la biología de H. pylori. Su sobrevida se mantiene recesivo (32-34). Hay diferencias interétnicas en las fre- en pH entre 4,0 y 8,0, su síntesis proteica a pH entre cuencias de los metabolizadores lentos o pobres: 2,5 a 3,5% 6,0 y 8,0 y no se multiplica en pH entre 4,0 y 6,0, y de en caucásicos, 2% en afro-americanos, 13-20% en chinos y esta manera, no sería susceptible a antibióticos como 18-22% en japoneses (32). Los metabolizadores lentos tie- claritromicina o amoxicilina, que para ejercer su efecto, nen más alta biodisponibilidad y por ende mayor efecto de necesitan que la bacteria se replique (20). los IBPs y más altas tasas de erradicación que los metaboli-zadores rápidos, los cuales pueden necesitar más altas dosis Al elevar el pH con inhibidores de bomba de protones de IBPs y de antibióticos (33). En un estudio en pacien- (IBP), la población de H. pylori que hasta entonces no se tes sin infección por H. pylori, que eran CYP2C19 homo replicaba, comenzará a hacerlo, permitiendo que se pro- o heterocigotos rápidos, rabeprazol 10 mg, lanzoprazol 30 duzcan los efectos bactericidas (amoxicilina) o bacteriostá- mg y omeprazol 20 mg, se demostró más rápido y mayor ticos (claritromicina) y si el pH continúa elevándose hasta aumento del pH intragástrico con rabeprazol (34). En un llegar a la neutralidad, el mismo IBP eliminará a muchos reciente estudio, se encontró que personalizando la dosis de estos microorganismos ya que estos medicamentos inhi- de lansoprazol según el polimorfi smo del CYP2C19 y evi- ben el sistema enzimático de ureasa, por ello, las pruebas de tando la claritromicina si H. pylori es resistente a la misma ureasa rápida pueden dar resultados falsamente negativos (identifi cando mutaciones puntuales en el gen RNAr 23S), en presencia de IBP (12, 20). El concepto de mayor efi cacia que la tasa de erradicación con la terapia triple fue de 96% al aumentar el pH fue ratifi cado recientemente, al demos- versus 70% cuando se utilizaron dosis usuales de lansopra- trarse que la efi cacia de la triple terapia fue superior cuando zol. El análisis farmacogenómico mencionado fue costo- el pH promedio del estómago era de 6,4, en contraste con efi caz (29). Estas diferencias genotípicas del CYP2C19 los pacientes en quienes el pH fue 5,2 (24). Así mismo, en infl uyen en la magnitud y en la duración de la inhibición de un metanálisis, se encontró que altas dosis de omeprazol la secreción de ácido por los IBPs, como sucede en pobla- (40 mg dos veces al día), son más efi caces para curar la infec- ciones asiáticas donde la población de metabolizadores ción por H. pylori, que la dosis estándar del mismo, cuando lentos es frecuente, en contraste con la baja prevalencia del se dan terapias triples durante siete días (25). Además, se mismo en occidente (16). El conocimiento sobre la mayor ha encontrado que los metabolizadores rápidos de IBPs, efi cacia de esta última terapia, al producirse una profunda en quienes se produce menor inhibición de la secreción de supresión de ácido, justifi ca, según algunos autores, con- ácido (26), la triple terapia estándar es menos efi caz (27) y siderar nuevos estudios con esta terapia ya abandonada, al contrario, en los metabolizadores lentos de IBPs, como utilizando dosis más altas y frecuentes de IBP y amoxici- en ciertas poblaciones de Asia, se continúan observando lina (IBP cuatro veces al día y amoxicilina 500 mg cada seis altas tasas de erradicación, mayores al 90%, tanto con la horas, durante dos semanas) (16), para probar la hipóte- triple terapia estándar como con la terapia dual (IBP y sis de que a estas dosis, los pacientes con el polimorfi smo amoxicilina a altas dosis (28), esta última ya en desuso por CYP2C19 de metabolizadores rápidos de IBP, serían simi- su baja efi cacia. Investigadores japoneses consideran que, lares a los que tienen el polimorfi smo de metabolizadores en ese país, la tasa de erradicación de H. pylori con triple lentos. La resistencia a amoxicilina es muy rara (13, 16, 35) Helicobacter pylori: Tratamiento actual. Un importante reto en gastroenterología pero se ha informado que fumar disminuye la efi cacia de los No disponer de la información sobre resistencia pretrata- esquemas que la contienen (36). Se desconoce la causa de miento es un inconveniente que impide evaluar el impacto este desenlace, pero podría estar relacionado con la mayor de la resistencia, sobre la efi cacia del esquema utilizado en el producción de HCl inducida por el cigarrillo (16).
ensayo clínico y así mismo sobre la aparición de resistencia El metronidazol no requiere la replicación celular para secundaria para poder explicar los fracasos del tratamiento eliminar el microorganismo, ingresa a la célula por difusión, (37). Cuando no se cuenta con estos datos, la estrategia para es reducido y el compuesto resultante lesiona macromolé- buscar las terapias adecuadas de erradicación de H. pylori, se culas y degrada el DNA de la bacteria (35). ha basado en iniciar tratamientos empíricamente en busca Desde el comienzo de las investigaciones de las terapias del acierto o el fracaso y, algunos expertos recomiendan ini- de erradicación de H. pylori, el enfoque antimicrobiano cialmente “ensayar” terapias potenciales en estudios piloto difi ere del clásicamente utilizado para otras infecciones con un pequeño número de pacientes y si se identifi ca un bacterianas. Para la mayoría de estas, el tratamiento se basa éxito razonable, entonces se prosigue a realizar un ensayo en las pruebas de susceptibilidad a los antibióticos, con el clínico, con mayor número de pacientes (38). Un concepto objetivo de que el tratamiento sea exitoso en todos o casi fundamental al enfrentar H. pylori es considerar que es una todos los casos (16) y los médicos están atentos a los patro- infección y, como tal, entenderla como curable (37). En nes de resistencia de los microorganismos más frecuentes este contexto, el mínimo éxito esperado debe ser del 95% de su comunidad (12, 16) y con base en estos, se plantean para que sea considerado excelente, como recientemente los tratamientos iniciales, los cuales se ajustarán posterior- fue expuesto por expertos, al sugerir una califi cación de los mente de acuerdo a los resultados de los cultivos y según los tratamientos con base en la tasa de curación de la infección patrones de resistencia que van surgiendo, se decide muy por intención de tratar que va desde grado A con tasa mayor rápidamente modifi car los esquemas terapéuticos con el del 95%, grado B (90 a 94%), grado C (85 a 89%), grado D fi n de mantener una alta tasa de éxito con los mismos. Esto (81-84%) hasta grado F o inaceptable, con tasa de curación contrasta con lo que sucede con H. pylori ya que los gas- menor del 80% (39). Expertos consideran que para lograr troenterólogos, generalmente desconocen las prevalencias este umbral mínimo de éxito, se requieren ensayos clínicos, de resistencia primaria del microorganismo a los diferen- con sufi ciente número de pacientes, utilizando dos méto- tes antibióticos que empíricamente utilizan, pero aún así, dos diferentes (37). El primero es demostrar equivalencia esperan obtener altas tasas de curación y adicionalmente con el tratamiento estándar utilizando la diferencia de la rara vez verifi can la erradicación en los pacientes tratados, tasa de erradicación con el límite inferior del intervalo de “asumiendo” la curación en todos. Cuando se decide darle confi anza del 95% (delta) el cual debe ser menos del 10% tratamiento a un paciente infectado, lo ideal sería verifi car para que se considere equivalente y, el segundo método es la erradicación del mismo cuatro a seis semanas después que el límite inferior del intervalo de confi anza del 95% de terminar el tratamiento, utilizando pruebas no invasivas sea superior a 80% para considerar que la nueva terapia como test respiratorio de urea o antígenos fecales, cuando es efi caz. Para suponer que una terapia es efi caz, con una no esté indicado volver a hacer endoscopia (9, 12). La estimación puntual de 90%, se necesitan por lo menos 80 comprobación de la curación es fundamental, para poder pacientes para determinar si el límite inferior del intervalo identifi car los pacientes que continúan infectados y darles de confi anza del 95% es superior a 80% (37).
El primer esquema de erradicación, que demostró de A los inconvenientes mencionados sobre el manejo de manera confi able una tasa de curación mayor al 90% fue esta infección, se añade el hecho de que, en la mayoría de los estudios clínicos, rara vez, se estudia la susceptibilidad bismuto, metronidazol y tetraciclina sin inhibidor de la antimicrobiana pretratamiento, la cual permitiría una ade- secreción de ácido, administrada durante 14 días (40). Sin cuada evaluación de la efi cacia del mismo y adicionalmente embargo, su efi cacia era menor en áreas con alta resistencia planear el próximo tratamiento para aquellos pacientes en quienes fracasa el esquema terapéutico utilizado (37) y de En 1997 se llevó a cabo el primer consenso de Maastricht esta manera poder hacer las recomendaciones para el trata- (41) y la recomendación del mismo fue que las terapias miento de la infección en el paciente individual. de erradicación de H. pylori debían tener una tasa de éxito Para erradicar H. pylori, el esquema terapéutico debería mayores al 80% y el tratamiento de elección fue la triple basarse en los resultados de ensayos clínicos que inclu- terapia que hemos venido utilizando desde entonces: un yan pruebas de susceptibilidad, utilizando biopsias de la inhibidor de la bomba de protones, y dos de tres antibió- mucosa gástrica del paciente y si no es posible, teniendo en ticos: Metronidazol (o tinidazol) o claritromicina y amoxi- cuenta las tasas de éxito de las diferentes terapias estudiadas cilina. Esta triple terapia estándar (TT localmente o la experiencia verifi cada del médico tratante. primera vez por Barzola y col de Italia (42). Posterior a Maastricht I, diversas asociaciones científi cas y exper- tromicina es menor de 15%, la efi cacia de la terapia cuádru- tos de todo el mundo siguieron considerándola la piedra ple durante siete días es similar a la TT angular del tratamiento para esta infección (43-46). En los tasas de erradicación de 82% y 78% respectivamente (60). últimos diez años, esta recomendación no ha cambiado y Como terapia de rescate, después de un primer tratamiento fue ratifi cada por el tercer consenso de Maastricht (12), fallido, la efi cacia es similar si se administra durante 7, 10 ó como también recientemente por el Colegio Americano 14 días, y sus valores son 74%, 72% y 81% respectivamente de Gastroenterología (47). Sin embargo, en el Consenso (59). Los inconvenientes de esta terapia cuádruple son el de Maastricht III, se reconoció que la resistencia a la clari- gran número de tabletas al día, que afecta su adherencia y tromicina y al metronidazol era un problema cada vez más la no disponibilidad del bismuto en todas partes. Por lo que frecuente en diversos países pero que en otros se mantenía se ha desarrollado una nueva forma de la terapia cuádruple en niveles que no infl uían en el éxito terapéutico y por ello que consiste en incluir en una misma cápsula biscalcitrato se consideró que no debería ser abandonada (12). Las tasas de bismuto, metronidazol y tetraciclina, la cual se toma tres de éxito iniciales de esta triple terapia (superiores al 90%) veces al día, acompañada de un IBP dos veces al día (61). han venido disminuyendo de manera notoria y progresiva En USA su efi cacia es de 87,7% (61) y en Europa de 93% en diversas partes del mundo, llegando a valores actuales entre 57 a 73% en terapias de siete días y de 67 a 79% con En Colombia, teniendo en cuenta la alta tasa de resisten- terapias de 10 días (48). Esta notable declinación de su efi - cia a metronidazol, se ha ensayado una terapia cuádruple cacia, no se ha encontrado solamente en los estudios ame- con furazolidona, durante diez días, OTAF 10 (omeprazol, ricanos, sino también en muchos otros países, por ejemplo, tetraciclina, amoxicilina y furazolidona), lográndose una en Italia se encontró recientemente que su éxito fue de 77% tasa de erradicación del 80% (63). A pesar de las frecuentes en esquemas de 10 días (49), siendo estadísticamente simi- recomendaciones de incluir la furazolidona en terapias de lar al 81,7% para las de diez días y al de 80% para siete días, erradicación cuando otras terapias han fracasado, teniendo encontrados en otro estudio (50). No obstante la pérdida en cuenta mínima resistencia y efi cacia de los esquemas de efi cacia de esta triple terapia, los médicos de cuidado que la incluyen (12, 13, 16, 64, 65) y los múltiples trabajos primario y gastroenterólogos de varias partes del mundo, realizados en diversas partes del mundo (66-77), reciente- frecuentemente la formulan (51, 52). La causa de esta caída mente se ha enfatizado sobre la seria toxicidad de este medi- en la efi cacia, se atribuye al aumento de la resistencia a la camento, que incluye su capacidad para causar tumores en animales inferiores al producir genotoxicidad (78-80); En Colombia, de manera consistente, se han documen- consideramos que no debería utilizarse hasta aclarar si los tado altas tasas de resistencia, para metronidazol (53-55) y humanos podrían tener riesgos similares. No obstante, recientemente para claritromicina con una tasa por encima se siguen haciendo trabajos con este medicamento. En el del 20% (55). Hace más de una década, utilizando E-test, último trabajo revisado (77), la tasa de efectos adversos se la resistencia a metronidazol fue superior a 80% y reciente- produjo en 85% de los pacientes y la tasa de éxito fue del mente superior a 70% en dos estudios que igualmente uti- 100% cuando los pacientes habían tenido un tratamiento lizaron E-test. Aunque esta prueba sobrestima la resistencia previo fallido con un esquema que no tuviera furazolidona, al metronidazol (54), el análisis de la probable magnitud versus 75% si habían fallado a un esquema previo que de la sobreestimación, indica que aún así, sigue estando por encima del 40% (54), que es el límite máximo recomen- Por los inconvenientes actualmente existentes con la TT dado por Maastricht III para utilizar el metronidazol (12). la comunidad gastroenterológica mundial, tiene el reto de El límite máximo para utilizar claritromicina es del 15-20% erradicar H. pylori utilizando esquemas que sean bien tole- (12). Adicionalmente a la resistencia primaria a claritro- rados, económicos y altamente efi caces cuando exista resis- micina, esta se aumenta dramáticamente, cuando la TT tencia a metronidazol y claritromicina. Filosófi camente, fracasa (resistencia secundaria) (56, 57), por lo cual en el lograr una terapia con estas características sería como el tratamiento de rescate, no debe incluirse claritromicina si “Santo Grial” de las terapias contra H. pylori (37). Ante esta esta fue utilizada en el tratamiento inicial (12, 58). Ante el realidad, autores italianos desarrollaron la terapia secuen- creciente aumento de la resistencia a claritromicina y el fra- E, han aparecido otras terapias alternativas de versus 77% cuando se hizo el análisis por intención de tratar segunda elección o terapias de rescate, como son las tera- (81). Metanálisis recientes han concluido igualmente que pias cuádruples que consisten en adicionar un IBP a la tera- esta terapia tuvo una efi cacia cruda de 93,4% versus 76,9% pia clásica de bismuto, tetraciclina y metronidazol, durante con la triple terapia (82). Esta terapia secuencial consiste 7 a 14 días (12, 13, 16), cuyo éxito varía entre 57 a 91%, en la administración de un inhibidor de bomba de protones con promedio de 77% (59). Cuando la resistencia a clari- durante diez días, acompañado durante los primeros cinco Helicobacter pylori: Tratamiento actual. Un importante reto en gastroenterología días de amoxicilina 1 gramo dos veces al día y desde el día 6 Las combinaciones de antibióticos utilizadas en estas al día 10, este antibiótico es reemplazado por la combinación terapias son variables e incluyen: amoxicilina, claritromi- de claritromicina 500 mg dos veces al día mas tinidazol 500 cina y metronidazol o tinidazol y amoxicilina, metronidazol mg dos veces al día (81). Una desventaja de este esquema es que incluye amoxicilina y por lo tanto no se podría adminis- En un reciente metanálisis, se demostró que la terapia trar en casos de alergia a la penicilina. Así mismo, cuando hay concomitante fue más efi caz por intención de tratar, que la importante resistencia tanto a claritromicina como a metroni- E 90% (IC 95% 86,8-93,6%) versus 79% (IC 95% 67,8- dazol los expertos recomiendan no utilizarla (16, 81-83). En 87,1%) (83) y en Taiwán, en un reciente estudio, aleatori- una de las investigaciones pioneras de esta terapia, H. pylori zado, se comparó la terapia secuencial de diez días con una no se erradicó en ninguno de los cuatro pacientes cuando terapia concomitante de siete días y se encontró una tasa de este era resistente a ambos antibióticos (81), aunque por el erradicación similar: 89% vs. 87% por intención de tratar pequeño número de pacientes con esta situación se necesita- y 93% vs. 91% por protocolo (92). Con base en los resul- rían estudios adicionales. En casos de resistencia solamente a tados de los dos estudios, los autores del metanálisis (83) claritromicina, esta terapia erradicó la infección en el 90%, en consideran que por su efi cacia, corto periodo de duración contraste con 28,6% de los que reciben la triple terapia están- y menos complejidad que la secuencial, la terapia conco- dar (81). Se desconoce el mecanismo por el cual se mantiene mitante sería una alternativa, aunque consideramos que se el éxito de la misma, pero se considera que la utilización necesitan más estudios y posiblemente ampliar su duración secuencial de los antibióticos, iniciando con amoxicilina, en busca de una efi cacia mayor del 95%, como es el objetivo produciría inicialmente disminución de la carga bacteriana en el tratamiento de las infecciones bacterianas en general. y en segundo lugar, debilitamiento de la pared bacteriana de Al igual que la terapia secuencial, esta terapia puede tener H. pylori, produciendo un desequilibrio osmótico que afecta pobre rendimiento en casos de resistencia simultánea a a la bacteria, especialmente en fase de crecimiento impi- diendo de esta manera el desarrollo de las bombas de expul- Con una adecuada adherencia al esquema prescrito, sión de antibióticos que sería un importante mecanismo la resistencia de H. pylori pretratamiento es el factor más de resistencia a la claritromicina ya que el microorganismo importante del fracaso terapéutico (93).
evitaría la unión de este antibiótico a sus ribosomas (81, 84). Otro antibiótico que ha emergido en reemplazo de la cla- Recientemente, se ratifi có que esta “bomba de expulsión” ritromicina, es la levofl oxacina, en triple terapia, asociada de antibióticos es una estructura constitutiva que participa a amoxicilina en las dosis usuales y un IBP dos veces al día de manera importante en la resistencia de la claritromicina (12). Levofl oxacina es una quinolona, isómero de ofl oxa- (85), además de las mutaciones puntuales que ocurren en el cina con un amplio espectro de actividad contra algunas gen RNAr 23S en donde los cambios más frecuentes relacio- bacterias Gram positivas y Gram negativas (94,95). Su acti- nados con resistencia son la sustitución de la adenina por una vidad antibacteriana se basa en la inhibición de la topoiso- citosina o guanina en las posición 2142 (A2142C, A2142G) merasa II (96, 97). Administrada oralmente es rápida y casi o por una guanina en la posición 2143 (A2143G) (35). De completamente absorbida con biodisponibilidad de 100%, esta manera, la lesión en la pared bacteriana, causada por la tiene vida media de 9 a 16 horas, con excreción predomi- amoxicilina, evitaría que la bacteria expulsara la claritromi- nantemente renal, con pocos efectos colaterales (98, 99). cina cuando llega en la segunda fase del tratamiento y por lo Los esquemas con este antibiótico han demostrado efi ca- tanto ejercerá su efecto en el ribosoma bacteriano. cia superior al 85% en esquema de primera línea de siete a La principal experiencia con esta terapia secuencial pro- diez días (98) e incluso con tratamientos de cuatro días con viene de Italia, aunque recientemente, Sánchez Delgado y tasas de erradicación superiores al 90% (99). Los esquemas col de España (86), encontraron que el éxito de esta terapia de triple terapia con este antibiótico, se han utilizado tanto en su población fue de 84% por intención de tratar y 90% en terapias de primera línea (100-102), como de segunda por protocolo. En Corea la terapia secuencia fue efi caz en línea (103-106) y de tercera línea (107, 108). 80,8% (87). Estos resultados con la terapia secuencial por En terapias de primera línea, la efi cacia informada ha sido fuera de Italia, así como su pobre efi cacia en casos de resis- en promedio de 90% variando desde de 84% (100), 87% tencia dual, implican que sería necesario que en cada país se (101) a 96 % (102); combinada con claritromicina tiene estudie su desempeño, antes de utilizarla empíricamente. efi cacia similar cuando la resistencia a esta última no es alta La terapia concomitante es otra terapia “cuádruple de rescate” que contiene tres antibióticos sin bismuto, con En terapias de rescate de segunda línea, la tasa de éxito duración de tres a seis días, la cual fue introducida antes varía desde 75% (104) a 77 % (105) cuando H. pylori es susceptible y de 33% cuando es resistente (104). En uno de los estudios que la utilizó como terapia de segunda línea, el cultivo (115). Resultados similares han sido encontrados éxito fue de 67% en esquema de siete días y de 87,5% en el en otras investigaciones, con tasas de éxito fi nales de 95% (116). Sin embargo, varios autores han prescrito de manera La dosis de 500 mg una vez al día ha demostrado que empírica tres o cuatro tratamientos de rescate consecuti- tiene efi cacia similar a la dosis de 500 mg dos veces al día vos, logrando una efi cacia fi nal acumulativa después de las en terapia de segunda línea después de fracaso de la triple mismas en prácticamente todos los pacientes (98-99%) terapia estándar con claritromicina (103). En este trabajo, (117, 118). En un estudio prospectivo de un único centro, las tasas de erradicación por intención de tratar con ambas en el cual se incluyeron 500 pacientes, se demostró que dosis fueron 79,6% y 80% respectivamente. En terapias de utilizando cuatro esquemas sucesivos de terapia empírica, rescate de tercera línea, la tasa de erradicación varía de 60% la infección fue curada en el 99,5% de los pacientes con lo cual la importancia del cultivo hubiera sido marginal como Los pacientes alérgicos a la penicilina son un grupo de difícil manejo, con opciones terapéuticas muy reducidas, Si se realizan cultivos y pruebas de susceptibilidad des- dada la importancia de la amoxicilina como antibiótico pués del segundo tratamiento empírico fallido y el tercer clave en la erradicación de H. pylori. Para estos pacientes, tratamiento se basa en los resultados de susceptibilidad, consideramos que una buena opción sería una terapia triple se obtiene éxito en el 99% (120). Recientemente en durante siete a diez días, cambiando amoxicilina por levo- Grecia (108), siguiendo parte de las recomendaciones de fl oxacina (500 mg una o dos veces al día) más claritromi- Maastricht III y teniendo en cuenta la resistencia a claritro- cina 500 mg dos veces al día más el IBP, cuya efi cacia es del micina inferior al 20%, se realizó un estudio iniciando triple 87%, en población general (98). Otra posibilidad sería una terapia estándar durante diez días (OAC), seguida empíri- triple terapia que incluya claritromicina, metronidazol e camente por terapia cuádruple de rescate durante diez días IBP (109). Aunque una limitación de esta última recomen- (cuádruple con bismuto) y por no tener la disponibilidad dación es la resistencia a claritromicina y metronidazol. En del cultivo, se apartaron de esta recomendación, y la tercera los sitios en donde esté disponible el bismuto, otra alterna- terapia (segunda de rescate), se hizo empíricamente con tiva puede ser la terapia cuádruple con este medicamento una triple terapia, durante diez días, cambiando la clari- (IBP, sal de bismuto, metronidazol y tetraciclina) (109). tromicina por levofl oxacina (500 mg dos veces), obtenién- No obstante la efi cacia demostrada con este antibió- dose una tasa de erradicación de 70% y acumulativa fi nal tico, el aumento en su utilización para otras infecciones, de 90% de los 540 pacientes por intención de tratar y por la prevalencia de la resistencia es importante en algunos protocolo del 98% (108). Este estudio demuestra que, sin países: 15% en Japón (110), 8,8% en Alaska (111) y 17% necesidad de cultivo, la tasa de erradicación fi nal fue exce- en Francia (112). Al igual que con claritromicina, después lente, desafi ando las recomendaciones de Maastricht III de falla con el tratamiento, también se han observado altas (12). Sin embargo, sería necesario realizar un estudio, en tasas de resistencia con las quinolinas (113). el cual siguiendo las recomendaciones de ese consenso, se Con respecto al momento en el cual es necesario realizar comparara el tercer esquema con base en pruebas de sus- cultivos y pruebas de susceptibilidad que guíen los futuros ceptibilidad versus la manera empírica. tratamientos hay controversia. La pregunta sería ¿cultivar o Otro aspecto considerado sobre las pruebas de suscepti- bilidad es si estas deberían realizarse antes del primer trata- A diferencia de la dispepsia funcional, hay situaciones miento y al respecto la evidencia es contradictoria. En un en las que la erradicación de H. pylori defi nitivamente es estudio con más de 240 pacientes, se comparó la efi cacia necesaria como linfomas MALT, úlceras pépticas, antece- del tratamiento utilizando o no pruebas de susceptibilidad dentes de cáncer gástrico previo (gastrectomía parcial o y se concluyó que no hubo diferencias signifi cativas (121). resección endoscópica de cánceres tempranos) (93). En Sin embargo, en otros dos estudios, se encontró lo contra- estos escenarios, se debería recurrir a las diferentes terapias rio (122, 123), demostrando que las pruebas de suscep- de rescate de manera progresiva hasta lograr la erradica- tibilidad pretratamiento fueron útiles para elegir el mejor ción. En el Consenso de Maastricht III (12), se consideró que después del segundo tratamiento empírico, el próximo Aunque varios expertos consideran que la utilidad del debería basarse en los resultados del cultivo y pruebas de cultivo puede ser mínima o marginal (98, 108), otros lo susceptibilidad antimicrobiana (12). Algunos autores han consideran costo-efi caz (122, 124). Con base en las publi- comparado la estrategia de un esquema de segunda línea, caciones discutidas previamente, consideramos que las basado en el cultivo versus tratamiento empírico y ha pruebas de susceptibilidad antimicrobiana tienen algunas encontrado que, en el primer caso, la tasa de erradicación limitaciones, como son el costo, no ampliamente disponi- fue del 86% versus 63% cuando no se tuvo en cuenta el bles en todos los hospitales e incluso países, tasas de éxito Helicobacter pylori: Tratamiento actual. Un importante reto en gastroenterología variables para recuperar H. pylori de las muestras gástricas Tabla 2. Opciones terapéuticas para erradicar H. pylori.
y necesidad de endoscopia para tomar las muestras del estómago. Además la resistencia in vitro al metronidazol, Terapia triple clásica: 7 a 10 días
no predice que así ocurrirá in vivo (125). Sin embargo, es Subsalicilato de bismuto, tetraciclina 500 mg (3v/día), metronidazol necesario que en cada región se conozcan las características de resistencia para poder elegir el tratamiento empírico ini- Terapia triple estándar: 7 a 10 días
cial; se necesitan más estudios comparativos aleatorizados IBP dos veces al día, amoxicilina 1g (2v/día), claritromicina 500 mg y doble ciego que comparen la utilidad del cultivo en los (2v/día) o metronidazol 500 mg (3v/día) diferentes escenarios de controversia para defi nir el lugar de Efi cacia actual (en donde se le ha estudiado): 57 a 73% (7 días), 67 esta herramienta clásicamente útil en las demás enfermeda- des infecciosas bacterianas. Consideramos que se necesita Inconvenientes: no utilizarla en áreas con resistencia a seguir investigando y mejorando los métodos de cultivo claritromicina >20% y/o metronidazol >40% y recuperación de H. pylori, ya que siendo una enferme- Terapia cuádruple: 7-10 días
dad tan prevalente, con serias consecuencias, es necesario IBP dos veces al día + terapia triple clásica disponer del arsenal diagnóstico y terapéutico necesario para enfrentarla de manera similar a otras enfermedades Inconvenientes: múltiples tabletas, menor adherencia infecciosas y no continuar investigando tratamientos con el Terapia cuádruple en una sola cápsula: 10 días
Otros antibióticos que se han utilizado en terapias de Una cápsula con bismuto biscalcitrato+metronidazol+tetraciclina más IBP dos veces al día rescate son rifabutina (93, 126) y furazolidona como ya se mencionó. Con respecto a la rifabutina hay argumentos claros en contra de su utilización en terapias de erradica- ción de H. pylori. Los esquemas que la incluyen dan efi cacia Terapia secuencial: 10 días.
inferior a la lograda con levofl oxacina 85% vs. 45% (126); puede producir mielotoxicidad irreversible, es costosa y en Amoxicilina 1g (2v/día) primeros cinco días la actualidad se considera la piedra angular del tratamiento Claritromicina 500 mg (2v/día) + tinidazol 500 mg (2V/día): últimos para Mycobacterium tuberculosis, especialmente en pacien- tes VIH positivos y su amplio uso puede generar cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes (127, 128). Las Inconvenientes: resistencia dual (claritromicina/metronidazol) diferentes opciones terapéuticas y sus componentes, se Terapias concomitantes (terapias cuádruples sin bismuto): 7 a 14 días
IBP (2v/día), amoxicilina 1g (2v/día), claritromicina 500 mg (2v/día) y Los numerosos trabajos de investigación sobre trata- tinidazol 500 mg (2v/día) o metronidazol 500 mg (2v/día) miento para H. pylori refl ejan la seria difi cultad que tienen los gastroenterólogos para su erradicación. Los tratamien- Triples terapias con levofl oxacina: 7 a 10 días
tos que inicialmente fueron efi caces progresivamente van IBP (2v/día), amoxicilina 1g (2v/día), levofl oxacina 500 mg (1 a 2v/ perdiendo su tasa de éxito conforme el microorganismo desarrolla resistencia a los antimicrobianos, hasta el punto de que se han informado casos de H. pylori incurable o no erradicable después de más de cuatro tratamientos fallidos Un interesante enfoque para mejorar la efi cacia de los antibióticos en la infección por H. pylori es la utilización Alérgicos a penicilina
de sistemas gastro-retentivos utilizando nanopartículas en Levofl oxacina 500 mg dos veces al día 7 días sistemas mucoadhesivos, con el fi n de evitar que los anti- Claritromicina 500 mg dos veces al día 7 días bióticos se desplacen rápidamente del estómago y puedan ejercer un mayor efecto tópico (130). Utilizando partículas entre 550 y 900 nm el porcentaje de atrapamiento dentro del estómago con amoxicilina, claritromicina y omeprazol fueron 60 a 90% (130). La propuesta de este sistema de liberación es una esperanza para optimizar el tratamiento Inconvenientes: alta resistencias a claritromicina y metronidazol.
CONCLUSIONES
guiar esta última. Para Colombia no tenemos una estra-tegia terapéutica defi nitiva, basada en estudios locales, 1. La infección por H. pylori debe tratarse como cualquier aunque se esperan los resultados de ensayos clínicos otra enfermedad infecciosa, siendo necesario tener en (Otero, Trespalacios). Nuestro enfoque terapéutico cuenta la identifi cación de resistencia/susceptibilidad consiste en iniciar terapia triple estándar, verifi car la en cada región. Consideramos necesario verifi car la erradicación con antígenos fecales, si hay fracaso tera- erradicación en todos pacientes tratados 4-6 semanas péutico dar empíricamente triple terapia con levofl oxa- después de terminar el tratamiento y más aún en los cina, verifi car la erradicación y si no funciona, terapia pacientes con las patologías orgánicas defi nidas (dife- cuádruple concomitante o hacer cultivos, si están dis- ponibles, específi camente si se tienen los recursos eco- 2. Las opciones empíricas de tratamiento de H. pylori incluyen terapias triples como la estándar, triples con 9. Los esquemas que tienen levofl oxacina han demostrado levofl oxacina, terapias secuenciales, terapias concomi- efi cacia bien sea como terapia inicial (primera línea) o tantes y terapias cuádruples. En diferentes situaciones como terapia de rescate en 2da, 3a y 4a línea. Sería una el orden de utilización depende de las experiencias opción para los alérgicos a la penicilina.
locales, pero todas pueden ser incluso de primera línea 10. Es necesario que en cada región, se adopten terapias excepto las cuádruples que hasta el momento se siguen secuenciales locales escogiendo sus componentes, con base en el conocimiento de las pruebas de susceptibili- 3. Las tasas de erradicación de los esquemas actualmente dad y farmacocinética de los antimicrobianos.
utilizados de manera empírica para erradicar H. pylori son inferiores al 90%. Contribución específica de los autores
4. La triple terapia estándar (IBP + amoxicilina + clari- tromicina/metronidazol) ha perdido notablemente la Garantizador del artículo: William Otero, MD, quien tuvo efi cacia en la mayoría de los países en donde se le ha la idea original, diseñó la organización del mismo y revisó investigado recientemente. Sigue siendo útil en pobla- críticamente la literatura. Trespalacios AA, MSc, y Otero E, ciones con bajas tasas de resistencia a la claritromicina/ MD, revisaron y complementaron el manuscrito. Todos los metronidazol y polimorfi smos del CYP2C19 de meta- autores aprobaron el contenido del documento fi nal.
bolizadores lentos como el Japón por ejemplo. Esto implica que para declarar no efi caz esta terapia debe Conflicto de intereses
5. La terapia secuencial de mayor difusión en el momento (IBP diez días, amoxicilina 5 días y claritromicina + tinidazol cinco días), no tiene alta efi cacia en todos los Agradecimientos
sitios y no sería una buena elección en donde exista alta resistencia a la claritromicina y al metronidazol.
Al doctor Héctor Sandoval y a la doctora Catalina Torres 6. La terapia dual con altas dosis de amoxicilina y de por la lectura crítica del manuscrito y por las sugerencias IBP está resurgiendo como una terapia con tasas de erradicación aceptables en países como Japón, que tie-nen el polimorfi smo de metabolizadores lentos en el REFERENCIAS
7. Los ensayos clínicos siempre deberían incluir la deter- 1. Fallush D, Wirth T, Linz B, Pritchard JK, Stephens M, Kidd minación de resistencia antibiótica de H. pylori pretra- M, et al. Traces of human migrations in Helicobacter pylori tamiento con el fi n de poder determinar la utilidad de populations. Science 2003; 299: 1582-5.
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Source: http://www.williamotero.com/media/publicaciones/Tratamiento_de_Helnicobacter_pylori_hoy.pdf