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Theoria 17-2-2008 ok

Theoria, Vol. 17 (2): 27-45, 2008
GENOTOXICIDAD Y CITOTOXIDAD DE PESTICIDAS.
EVALUACIÓN DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS Y
FORMULACIONES COMERCIALES USADAS EN ARGENTINA
GENOTOXICITY AND CYTOTOXICITY OF PESTICIDES. EVALUATION OF THE ACTIVE INGREDIENTS AND COMMERCIAL FORMULATIONS NORMA VIVIANA GONZÁLEZ*, GABRIELA MOLINARI*, SONIA SOLONESKI,
MARCELO L. LARRAMENDY
Cátedra de Citología, Facultad de Ciencias Naturales y Museo de La Plata, Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Argentina Autor para correspondencia: Dr. Marcelo L. Larramendy, Cátedra de Citología, Facultad de Ciencias Naturales y Museo de La Plata, Calle 64 Nro. 3, 1900 La Plata, Argentina, fax (+54) 221 425 8252, email: m_larramendy@hotmail.com En el presente trabajo de revisión hemos descrito en forma general los antecedentes históricos de los pestici-das y el uso mundial de los mismos. Además, evaluamos comparativamente los efectos genotóxicos y citotóxicosde principios activos y formulaciones comerciales de pesticidas masivamente utilizados en Argentina en célu-las de mamíferos in vitro. Entre los mismos, hemos seleccionado al herbicida Dicamba y su formulacióncomercial Banvel® (52% Dicamba) y al endectócido Ivermectina y su formulación Ivomec® (1% Ivermectina).
La genotoxicidad y citotoxicidad de los compuestos fue cuantificada mediante el empleo de diversos bioensayostales como frecuencia de intercambios de cromátidas hermanas, ensayo cometa, análisis de la progresión delciclo celular, índice de replicación proliferativa y ensayos de rojo neutro y MTT en linfocitos humanos y líneascelulares establecidas de roedores. Los resultados obtenidos pusieron en evidencia que el daño inducido por elBanvel® fue marcadamente superior que el ocasionado por Dicamba, demostrando la existencia de xenobióticospresentes en el excipiente con una capacidad tóxica aditiva sobre el principio activo. Opuestamente, dichoefecto no fue observado en la formulación comercial de la Ivermectina, Ivomec®. Estos resultados ponen demanifiesto que: 1) Resulta insuficiente en estudios de biomonitoreo conocer solamente los efectos tóxicos de losprincipios activos de un pesticida; 2) Los efectos tóxicos del los pesticidas deben ser evaluados y determinados ensus formulaciones comerciales disponibles en el mercado; 3) Los efectos deletéreos del/los excipiente/s presente/s en la/s formulaciones comerciales no deben ser descartados ni subestimados; 4) Un único ensayo de genotoxi-cidad/citotoxicidad es insuficiente para caracterizar la toxicidad de un pesticida en estudio.
Palabras clave: Pesticidas, formulaciones comerciales, dicamba, ivermectina, citotoxicidad, genotoxicidad.
ABSTRACT
In this review we summarized a general background of the history and the use of the pesticides worldwide.
Furthermore, we evaluated comparatively the genotoxic and cytotoxic effects exerted in mammalian cells invitro by several pure pesticides and their technical formulations commonly used in Argentina. Among them,the herbicide Dicamba and Banvel® (52% Dicamba) and the endectocide Ivermectin and Ivomec® (1%Ivermectin) are included. The sister chromatid exchange frequency, comet assay, cell-cycle progression analy-sis, proliferative replication index, MTT and neutral red assays were used as end-points for measuring geno-toxicity and cytotoxicity in several cell systems including human lymphocytes and rodent cell lines. The Theoria, Vol. 17 (2): 2008
results clearly demonstrated that the damage induced by the commercial formulation Banvel® are in generalgreater than those produced by the pure pesticide Dicamba, demonstrating the presence of deleterious com-ponents in the excipients with a toxic additive effect over the pure chemicals. Finally, no such an effect wasdetected for the excipients present in the formulation of the Ivermectin. Accordingly, these observationshighlight that: 1) A complete knowledge of the toxic effect/s of the active ingredient is not enough in biomoni-toring studies; 2) Pesticide/s toxic effect/s should be evaluated according to the commercial formulationavailable in market; 3) The deleterious effect/s of the excipient/s present within the commercial formulationshould not be either discarded nor underestimated, and 4) A single bioassay is not enough to characterize thetoxicity of a pesticide under study.
Keywords: Pesticides, commercial formulations, dicamba, ivermectin, cytotoxicity, genotoxicity.
Recibido: 03.06.08. Revisado: 23.07.08. Aceptado: 16.12.08.
ANTECEDENTES GENERALES
bido muchos de los plaguicidas antiguosdebido a sus impactos negativos sobre los Un factor decisivo de la Revolución Verde ecosistemas y/o efectos tóxicos potenciales ha sido el desarrollo y aplicación de plagui- organismos perjudiciales para los cultivos tóxicas, mutagénicas y carcinogénicas en que, de lo contrario, disminuirían el volu- muchos de los más utilizados (IARC, 1976, men y calidad de la producción alimentaria.
En lugares donde se practica el monoculti- vo intensivo, los plaguicidas constituyen el décadas, tanto los conceptos de plaguicidas método habitual de lucha contra las plagas.
Por desgracia, los beneficios aportados por categoría de sustancias han ido evolucionan- la química han ido acompañados de una se- do para lograr una definición más precisa rie de perjuicios, algunos de ellos tan graves de los mismos al igual que el concepto de que ahora representan una amenaza para la organismo plaga. Otro aspecto a destacar es supervivencia a largo plazo de importantes que todos los seres vivos, sean éstos organis- ecosistemas. Además, los plaguicidas pueden mos plaga así como aquellos organismos no blanco de los plaguicidas –ya sea por expo- organismos a quienes no están destinados sición accidental, laboral o por consumo–, ya que, simultáneamente con el aumento de están directa o indirectamente expuestos no su uso, crecieron muy significativamente los sólo a los principios activos de los plaguici- accidentes y enfermedades asociadas a éstos.
das sino a sus formulaciones comerciales.
Estas formulaciones comerciales son mezclas de un principio activo con actividad tóxica intoxican dos millones de personas por ex- y un excipiente teóricamente inerte desde el posición directa o indirecta a plaguicidas punto de vista biológico. Sin embargo, nu- (http://www.who.int/en/). De ese total, las merosos estudios realizados tanto in vitro 3/4 partes de los afectados pertenecen a los como in vivo han demostrado que, en la países subdesarrollados, donde se utiliza el mayoría de los casos, los riesgos potenciales 25% de la producción mundial de los mis- a los que los seres vivos se ven sometidos por exposición a formulaciones comerciales temente, los países desarrollados han prohi- es, en muchos casos, más perjudicial que el Genotoxicidad y citotoxidad de pesticidas. Evaluación de los principios activos. / N. V. GONZÁLEZ ET AL. en inglés). La misma establece que son con- siderados plaguicidas: 1) “cualquier sustan- cia o mezcla de sustancias destinados para prevenir, destruir, repeler o mitigar cualquier sobre el efecto deletéreo inducido por for- plaga”; 2) “cualquier sustancia o mezcla de mulaciones comerciales en relación a su prin- sustancias destinados a ser empleadas como cipio activo de algunos plaguicidas emplea- reguladoras de plantas, defoliantes o dise- dos masivamente en el sector agropecuario cantes” y, 3) “cualquier estabilizante del ni- de la República Argentina. Se prestará espe- trógeno” (http://www.epa.gov aboutpestici- cial atención al herbicida fenoxiacético pre des). El alcance de esta definición puede ser y postemergente Dicamba (DC) utilizado en mejor comprendido si se considera el con- cepto de plaga de acuerdo a la misma ley.
hoja ancha en cultivos de interés agroeco- En ella se establece que una plaga es: 1) “cual- nómico y a un antibiótico macrocíclico, la quier insecto, roedor, nematode, hongo, ma- leza,” o 2) “cualquier otra forma de vida ani- pectro utilizada mundialmente para comba- mal o vegetal terrestre o acuática, o virus, tir las parasitosis del ganado, animales do- bacteria u otro microorganismo que se de- mésticos y del ser humano. Para ello realiza- conceptualizaciones de los plaguicidas, un Los ejemplos más familiares de plaguici- breve raconto sobre su historia acompaña- das incluyen aquellos empleados para elimi- nar malezas e insectos que pueden reducir medio ambiental. Finalizaremos esta revisión el rendimiento y dañar la calidad de las co- presentando los resultados sobre el poten- sechas agrícolas, plantas ornamentales, bos- cial genotóxico y citotóxico de ambos com- ques, estructuras de madera y también pas- puestos y algunas de sus formulaciones co- turas. Esta amplia definición también inclu- merciales obtenidos en nuestro laboratorio ye a otros productos cuyos usos como pla- guicidas son menos reconocidos. Por ejem-plo, las sustancias empleadas para controlarmohos, royas, algas y otros organismos per- PLAGUICIDA Y PESTICIDA
judiciales que crecen sobre maquinarias, enla superficie del agua o en granos almacena- Alcances y limitaciones de su definición
dos, son también plaguicidas. El términotambién se aplica a los desinfectantes y agen- La palabra plaguicida, según la Real Acade- tes para esterilización, repelentes para insec- mia Española (http://www.rae.es), es sinó- tos, venenos para combatir roedores, entre nimo de pesticida y hace referencia a los otros. Una discusión pormenorizada sobre agentes que se emplean para combatir pla- qué es y qué no es un plaguicida, en el con- gas. Los plaguicidas pueden ser definidos texto de la ley FIFRA, puede consultarse en desde ámbitos más específicos. La Agencia Un segundo ámbito específico para defi- por su sigla en inglés), uno de los referentes nir a los plaguicidas es la brindada por la mundiales en materia de plaguicidas, regula Organización de las Naciones Unidas para el empleo de los mismos bajo la autoridad la Agricultura y la Alimentación (FAO, por de la Ley Federal Sobre Insecticidas, Fungi- su sigla en inglés). Esta entidad contempla cidas y Rodenticidas (FIFRA, por su sigla como plaguicida a: “cualquier sustancia o Theoria, Vol. 17 (2): 2008
mezcla de sustancias destinadas a prevenir, Breve historia
destruir o controlar cualquier plaga, inclu-yendo los vectores de enfermedades huma- Fuera de los contextos institucionales antes nas o de los animales, las especies no desea- desarrollados todas las personas poseen una das de plantas o animales que causan per- noción intuitiva acerca de las plagas y de los juicio o que interfieren de cualquier forma plaguicidas, nociones totalmente orientadas en la producción, elaboración, almacena- hacia el beneficio propio. El hombre lucha miento, transporte o comercialización de contra organismos que afectan sus intereses alimentos, productos agrícolas, maderas y sus de alguna forma, ya fuera por interferir en la productos o alimentos para animales, o que producción de alimentos como por disemi- nar enfermedades o sencillamente constituir combatir insectos, arácnidos u otras plagas en molestias por su mera presencia (Aspelin, o sobre sus cuerpos” (http://www.fao.org).
plaguicida se remonta a 2.500 años a.C.
el término plaguicida engloba una enorme cuando los sumerios cubrían sus cuerpos con cantidad de compuestos activos, sustancias compuestos azufrados para repeler insectos y ácaros (Taylor et al., 2006). Los griegos y que hacen difícil su acotamiento como una familia o tipo de compuestos. La EPA tiene químicas para controlar plagas de insectos, principalmente compuestos azufrados y ex- 50.000 plaguicidas comerciales diferentes (Domenech, 2004). A raíz de ello es preciso 2004). Hacia el año 1000 a.C., Homero re- hacer una primera puntualización en cuan- firió la utilidad del sulfuro como un agente to a las denominaciones y definiciones usa- das erróneamente en referencia a términos Durante varios siglos la lucha contra las como compuestos fitosanitarios, plaguicidas, plagas se basó en el uso de algunas sustan- cias químicas que fueron identificadas como útiles para combatir insectos, ratas y rato- arsenal químico utilizado para el control de nes. Sin embargo, la lucha no fue exitosa en plagas, sea cual sea su origen (animal o ve- la medida que los organismos plaga no eran getal). Así, bajo esta denominación están los bien conocidos y que las medidas implemen- herbicidas, acaricidas, nematicidas, fungici- tadas incluían no sólo conocimientos empí- das e insecticidas. Estos compuestos suelen ricos, sino también prácticas religiosas y má- encuadrarse bajo el vocablo genérico de pla- gicas (Aspelin, 2003). El progreso en el co- guicidas o pesticidas. Cabe destacar que bajo nocimiento y uso de sustancias plaguicidas el término de fitosanitarios se incluyen tam- bién sustancias reguladoras del crecimiento cuando se emplearon prácticas de control (fitoestimulantes o fitohormonas). Los ferti- sobre la base de observaciones más precisas, lizantes son compuestos añadidos para mejo- entre ellas el uso de extractos de hojas de rar el rendimiento de la planta en cuanto a su tabaco (Taylor et al., 2006).
crecimiento y productividad, su potencial más rigurosa y sistemática recién en el siglo anteriores; y en lo que a los agroquímicos res- pecta, éstos engloban a todos aquellos insu- naturales como el azufre, cobre, arsénico y mos de síntesis aplicados al campo, es decir fósforo de los cuales se descubrió su acción fertilizantes y plaguicidas (Domenech, 2004).
Genotoxicidad y citotoxidad de pesticidas. Evaluación de los principios activos. / N. V. GONZÁLEZ ET AL. conjunto, estos plaguicidas organosintéticos empleo masivo como el verde de París y la mezcla de Bordeaux la cual actualmente con- insecticidas, fungicidas o herbicidas.
tinúa siendo un fungicida empleado en di- versos cultivos (Aspelin, 2003; Taylor et al., plaguicidas se tornó una práctica habitual 2006). También en este siglo comienza el uso de los primeros plaguicidas orgánicos como los nitrofenoles, clorofenoles, creosota, un problema inesperado fue el desarrollo de naftaleno y aceites derivados del petróleo resistencia por parte de ciertas plagas, parti- cularmente de los insectos frente a la cons- La génesis de la era moderna de los pla- tante presión ejercida por los pesticidas. Este guicidas se inicia en 1939 con el descubri- problema continúa hasta nuestros días; se miento de las propiedades insecticidas del calcula que unas 500 especies de insectos presentan algún nivel de resistencia al me- primer uso durante la Segunda Guerra Mun- nos a un tipo de insecticida (Taylor et al., dial (IARC, 1991; Ware, 2004). Su facili- 2006). Tras años de empleo masivo, los resi- dad de obtención y aplicación, la rapidez de duos de pesticidas empezaron a aparecer en sus resultados y su costo reducido extendie- ron rápidamente su uso indiscriminado, sin resultó manifiesta en los niveles más altos sospechar los efectos negativos sobre los se- de las cadenas tróficas (Mondragón Aguilar, res vivos y el ambiente (http://iibce.edu.uy/ 2002). Así, en la década de 1960 surge la posdata/drit.html). Se convirtió en el arma preocupación por estas consecuencias inde- preferida en la lucha contra la malaria y el seables, preocupación que se origina entre tifus pero su uso agrícola fue prohibido en los investigadores y llega a la población ge- casi todos los países a partir de los ’70, tras neral a través del libro “Primavera silencio- la comprobación de ciertos peligros para la sa” (Carson, 1962) proporcionando unidad salud humana y el medio ambiente (http:// y fuerza a lo que hasta entonces era una con- ciencia incipiente. Entre los ’60-’80 se in- corporan al mercado nuevas familias de quí- cuando el uso de los plaguicidas se extiende micos, entre ellas las triazinas (1969), los por todo el mundo desarrollado. Desde en- piretroides sintéticos (1979) y las sulfonilu- tonces se han producido importantes avan- reas (1985). La introducción de nuevos pla- ces en la producción y uso de plaguicidas guicidas hasta llegar a la actualidad ha con- (Aspelin, 2003), estrechamente vinculados tinuado a un ritmo menor a lo acaecido tras con los cambios introducidos en los mode- los de producción y cultivo que duplicaron los estándares de seguridad, salud y ambiente la productividad de la agricultura respecto requeridos por las entidades responsables de al resto de la economía (http://iibce.edu.uy/ la regulación de su empleo (Aspelin, 2003).
posdata/drit.html). Una intensa actividad en Por último, cabe considerar a los biopestici- el campo de la investigación devino en el ternativas más seguras que no producen bio- sintéticos, inicialmente los organoclorados, seguidos luego por otros plaguicidas más (Ware, 2004). Se trata de ciertos tipos de “suaves” como los organofosforados y los pesticidas derivados de materiales naturales carbamatos (Mondragón Aguilar, 2002). En obtenidos de animales, plantas, bacterias y Theoria, Vol. 17 (2): 2008
algunos minerales (http://www.epa.gov). A directa o indirectamente con la estructura, fines de 2001, EE.UU. contaba con 200 in- función y patrón hormonal o alterar el nú- gredientes activos de biopesticidas registrados mero de receptores hormonales y su afinidad y 800 productos comerciales (Ware, 2004).
por moléculas específicas (Tiemann, 2008).
Actúan, además, alterando el desarrollo ová-rico y su función así como también la acti- Medioambiente y salud humana
vidad del endometrio desencadenando alte- raciones durante la implantación (Rosselliet al., 2000; Tiemann, 2008).
El uso continuo e indiscriminado de los pla- guicidas no sólo ha causado enfermedades y la exposición accidental a plaguicidas y a muertes por envenenamiento a corto y lar- go plazo (Waterhouse et al., 1996), sino tam- de tener un papel en la etiología de ciertas bién ha afectado al medio ambiente, acu- enfermedades, tales como la enfermedad idio- mulándose por bioconcentración en los dis- pática de Parkinson (Dhillon et al., 2008).
tintos eslabones de la cadena alimenticia, en el suelo y en el agua (Freemark y Boutin, sugieren que los pesticidas causarían un pro- 1995). Los plaguicidas son responsables ade- ceso neurodegenerativo que conllevaría al más de la resistencia a insecticidas y herbici- desarrollo de esta patología (Costello et al., das (Bourguet et al., 2000), sin por ello res- 2009). Sin embargo, los datos epidemioló- tar importancia a la destrucción de parásitos, gicos sobre personas expuestas con riesgo de predadores naturales y polinizadores, entre contraer la enfermedad resultarían insufi- otros tantos integrantes del ecosistema, los que cientes y escasos para avalar dichas sugeren- han visto alterado su ciclo de vida a causa de cias. Se realizaron estudios de caso-control estos productos (Freemark y Boutin, 1995).
para evaluar el posible riesgo de contraer dicha patología ante la exposición a diver- y abuso de plaguicidas, los accidentes y en- fermedades asociadas crecieron muy signifi- maneb (Costello et al., 2009; Dhillon et al., cativamente (http://iibce.edu.uy/posdata/ 2008). Los resultados evidenciaron que las drit.html). Estudios in vitro e in vivo han puesto de manifiesto que la exposición pro- combinación de ambos, incrementaron sig- longada a compuestos organoclorados, tales nificativamente el riesgo de contraer la en- fermedad, particularmente en sujetos jóve- nes o cuando la exposición ocurre a tempra- na edad (Costello et al., 2009). De forma se- (4clorofenil)metanol) y el lindano, entre entre el riesgo de contraer el mal de Parkinson reproductivas en varias especies animales y con la exposición a rotenona y otros pestici- son capaces de influenciar el desarrollo de los ovocitos y la preimplantación embrio- naria (Walker et al., 2000). Los pesticidas dos para ofrecer una alta especificidad de organoclorados poseen propiedades estrogé- acción, su uso genera innumerables efectos nicas resultando en efectos adversos sobre el indeseados como la generación de organis- sistema reproductivo en hembras de varias mos resistentes, la persistencia ambiental de especies animales (Kupfer, 1975). Estos com- residuos tóxicos y la contaminación de re- puestos pueden ser capaces de interactuar cursos hídricos con degradación de la flora Genotoxicidad y citotoxidad de pesticidas. Evaluación de los principios activos. / N. V. GONZÁLEZ ET AL. y fauna. La adquisición de resistencia en la En lo particular, en la República Argen- especie a combatir requiere de un incremen- tina, datos publicados durante el “Taller to de las cantidades necesarias de pesticida Regional sobre Intoxicaciones por Plaguici- usado y/o su sustitución por agentes más das y Armonización en la Recolección de la tóxicos para lograr controles aún más efecti- Información” (Ministerio de Salud, Secre- vos. (http://iibce.edu.uy/posdata/drit.html).
taría de Programas Sanitarios, Subsecretaría de Programas de Prevención y Promoción, pesticidas dependen del compuesto, la do- sis, la vía y el tiempo de exposición ocasio- relevancia de las exposiciones e intoxicacio- nes causadas por plaguicidas. Las estadísti- cir al deceso del individuo, asociados gene- cas demuestran que el 92% de las mismas se ralmente a accidentes donde una única do- deben a uso domiciliario (Tabla I). De la mis- sis alta es suficiente para provocar tempra- ma fuente es factible identificar a los herbici- namente dichos efectos. Opuestamente, los das y los insecticidas fosforados como los efectos pueden ser crónicos debido a expo- causales de mayor incidencia de exposicio- siciones repetidas cuyos síntomas y signos nes-intoxicaciones a plaguicidas de uso agrí- cola y en menor escala a los insecticidas car- contacto con el pesticida (http://iibce.edu.
bamatos y piretroides y a fungicidas (Fig. 1).
Tabla I. Exposiciones-intoxicaciones por plaguicidas según tipo de plaguicida.
Tipo de plaguicida
Figura 1. Incidencia de exposiciones-intoxicaciones a plaguicidas de uso agrícola en Argentina.
Theoria, Vol. 17 (2): 2008
ENSAYOS DE GENOTOXICIDAD Y
de su uso, teniendo en cuenta la salud hu- CITOTOXICIDAD DE PLAGUICIDAS
mana y los efectos ecológicos del herbicida.
DE USO MASIVO EN ARGENTINA
La información que se consigna a continua-ción proviene del documento de la mencio- Análisis del herbicida fenoxiacético
nada revisión (“Reregistration Eligibility Dicamba y su formulación comercial
Decision for Dicamba and Associated Salts”) Banvel®
La información toxicológica sobre el DC El DC (ácido 3,6-dicloro-2-metoxibenzoico en ensayos de toxicidad aguda indica que en o 2-metoxi 3,6 diclorobenzoico) se caracte- riza por ser un compuesto de fórmula empí- toxicidad oral y dérmica, respectivamente, a la familia del ácido benzoico. Es soluble terminada para la toxicidad por inhalación.
en agua (6,5 g/l a 25ºC), tiene una baja Por estos hallazgos, ha sido categorizado es estable a la oxidación e hidrólisis en con- (http://www.epa.gov). Los ensayos de toxi- cidad crónica realizados mediante un estu- dio reproductivo multigeneracional en ra- su agonismo respecto de las auxinas. Causa tas permitieron establecer valores de NOAEL el crecimiento descontrolado y rápido de los y LOAEL de 45 y 136 mg/kg/día, respecti- tallos, pecíolos y hojas en las plantas sensi- vamente. Se encontró una reducción en el bles. La división celular excesiva, a su vez, peso de las crías a partir de un valor de resulta en la destrucción de los tejidos vas- LOAEL de 136 mg/kg/día (htttp://www.
culares que conducen a la muerte del vege- tal. El control de las malezas se logra en 5 a 7 días (EPA, 1983, 2006). Se registró por capacidad herbicida en todo el mundo. Así, primera vez en los EE.UU. en 1967 para ser empleado como herbicida selectivo para el los 15 herbicidas más empleados en el sec- control pre- y post-emergente de malezas de tor agrícola durante el período 1987-2001.
hoja ancha, aunque fue descrito y patentado Su consumo como principio activo se esti- en 1961 por Velsicol Chemical Corp. (EPA, ma en el rango de 2.268 - 3.175 toneladas 1983). Los usos registrados incluyen su apli- en el año 2001. En el mismo país, fuera del cación en cultivos de avena, cebada, cente- sector agrícola, el DC ocupa el sexto lugar no, trigo, maíz, sorgo, soja y caña de azúcar entre los 10 principios activos herbicidas más como también en campos de golf, parques y empleados en hogares, jardines, industrias y jardines urbanos (EPA, 1983). Las formula- presados en toneladas, se calculan en el ran- contienen otros principios activos, entre go de 907 - 1.814 en el año 2001 (Kiely et al., 2004). En Argentina es uno de los her- espectro más amplio en el control de male- bicidas auxínicos de mayor uso, utilizado a través de sus múltiples derivados comercia- les, en el tratamiento de cultivos agrícolas.
revisión de los pesticidas registrados antes en la cosecha 2003/2004 se aplicaron 41.300 toneladas de otros herbicidas distintos del misma fue reevaluar los riesgos potenciales glifosato en las plantaciones de soja. El uso Genotoxicidad y citotoxidad de pesticidas. Evaluación de los principios activos. / N. V. GONZÁLEZ ET AL. riesgo potencial por efectos adversos ocasio- desde el año 2001 y el del DC en un 157% nados sobre la reproducción y el desarrollo rante el año 2007, en Argentina, 24 empre- ingesta de materia vegetal (EPA, 2006).
sas de agroquímicos comercializaron 35 pro- Los estudios sobre la genotoxicidad y ci- totoxicidad del DC y sus formulaciones co- merciales han abordado sus efectos en dis- Las investigaciones sobre los riesgos am- tintos organismos –bacterias, vegetales, in- bientales del DC revelan que este compues- sectos, roedores, seres humanos– y diversos to es muy soluble y móvil en estudios de tipos celulares. En sistemas bacterianos el suelo realizados en laboratorio (EPA, 2006).
DC induce mutaciones inversas en diferen- El metabolismo aeróbico en los suelos es el tes cepas de Salmonella typhimurium (Plewa principal proceso de degradación de este et al., 1984) y daño en el ADN de Bacillus ácido benzoico. Su vida media es de 6 días subtilis rec A y Escherichia coli pol A (Leifer con la formación de DCSA (3,6-diclorosa- et al., 1981; Waters et al., 1981). Arabidopsis licílico), un metabolito que se degrada en la thaliana y Tradescantia sp. tratadas con DC misma proporción que el principio activo y/o una de sus formulaciones comerciales evi- (EPA, 2006). Bajo condiciones anaeróbicas, denciaron un efecto significativo en la frecuen- el DC tiene una vida media de 141 días y su cia de recombinación homóloga A ––> G (Filkowski et al., 2003) y un aumento do- (EPA, 2006). Hasta el presente, no se dis- sis-dependiente en la frecuencia de micro- pone de datos relacionados con el metabo- lismo aeróbico de este herbicida en cuerpos tivamente. En sistemas animales se conoce de agua. Los datos disponibles sobre la toxi- que el DC induce la proliferación de peroxi- cidad aguda en especies acuáticas indican que somas (Espandiari et al., 1995), la pérdida el DC es levemente tóxico para los peces y de la actividad fosforilativa en mitocondrias (Peixoto et al., 2003a, b) y tiene actividad (EPA, 2006). En el caso de la vegetación promotora en un modelo de estudio de car- acuática, el DC no resulta tóxico para plan- cinogénesis en ratas (Espandiari et al., 1999).
tas vasculares pero de acuerdo a los estánda- También se cuenta con estudios del daño res gubernamentales establecidos sería po- tencialmente riesgoso para plantas no vas- culares en las cuales afectaría el crecimiento (1994) demostraron que el herbicida no in- y el desarrollo (EPA, 2006). En particular, duce aberraciones cromosómicas en las cé- las dicotiledóneas son mucho más sensibles lulas de la médula ósea de ratas expuestas in vivo. Waters (1981) encontró que el DC no 2006). Las sales de DC se han clasificado induce mutaciones letales recesivas ligadas como prácticamente no tóxicas para espe- al sexo en Drosophila melanogaster. A dife- cies aviares (EPA, 2006); la forma ácida del rencia de los resultados anteriores, el poten- DC recibe la misma categoría en el caso de cial genotóxico del DC ha sido demostrado pequeños mamíferos sometidos a una expo- en diversos sistemas in vitro; entre ellos se sición oral aguda (EPA, 2006). Sin embar- cuentan los ensayos realizados en linfocitos go, de acuerdo a estudios en los cuales se humanos (Perocco et al., 1990) y en líneas estima el riesgo por el consumo crónico de celulares establecidas (Sorensen et al., 2004, vegetales y otros alimentos que contienen 2005). Estudios realizados en cultivos de lin- residuos de DC, los mamíferos estarían en Theoria, Vol. 17 (2): 2008
ron un incremento significativo de la fre- traciones de 200,0-500,0 µg/ml y 500 µg/ cuencia de intercambios de cromátidas her- ml de DC y Banvel®, respectivamente (Gon- zález et al., 2007). El ensayo cometa mostró presencia de la fracción metabólica S-9 (Perocco et al., 1990). En ensayos en los cadena simple en la molécula de ADN, evi- cuales se emplearon células de ovario de denciado por un aumento en la proporción hámster chino (CHO), la interacción del de células dañadas y una reducción en la proporción de células no dañadas luego del empleo de 50,0-500,0 µg/ml y 100,0-500,0 mediante el ensayo cometa (Sorensen et al., el daño genotóxico y citotóxico ejercido por hemos investigado es la determinación del el DC y su formulación comercial Banvel® posible mecanismo/s por el cual los mismos mediante ensayos in vitro de genotoxicidad ejercen daño sobre el ADN (González et al., y citotoxicidad en un rango de concentra- ciones de 10,0-500,0 µg/ml y de 1,0-500,0 momento nos permitirían inferir que la ge- µg/ml en linfocitos humanos (González et notoxicidad y la citotoxicidad del DC sería al., 2006) y células CHO-K1 (González et ejercida mediante la liberación de especies al., 2007, 2009), respectivamente. En lin- reactivas de oxígeno en tanto que los xeno- bióticos presentes en el excipiente de su for- mulación comercial Banvel® actuarían por Banvel® ejercieron un aumento significati- un mecanismo de daño distinto (González vo de la frecuencia de ICHs que no resulta- et al., 2009). Esta hipótesis surge de ensayos ron ser concentración-dependiente. La pro- gresión del ciclo celular de los linfocitos el compuesto puro o su formulación comer- mostró variaciones debidas a un alargamien- cial en presencia y ausencia de vitamina E.
to del ciclo celular y por consiguiente a una reducción en el índice de replicación celular antioxidante de comprobada acción en va- rios tipos celulares de mamíferos (Abid-Essefi et al., 2003; Patel et al., 1998; Siviková et DC y Banvel®, respectivamente (González al., 2001; Soloneski et al., 2003; Weitberg et al., 2006). En el caso de las células CHO- et al., 1985). Su incorporación a los cultivos K1, los tratamientos con DC o Banvel® die- inhibió el daño ejercido por el DC, refleja- do en la prevención de la muerte celular, el cuencia de ICHs para la totalidad de las con- acortamiento del ciclo celular y en la dismi- centraciones ensayadas. De manera similar nución de la frecuencia de ICHs. Con res- a lo encontrado en los cultivos de linfocitos pecto a los cultivos expuestos a Banvel®, la humanos, el incremento en la frecuencia de adición de vitamina E no fue capaz de inhi- ICHs para las células CHO-K1 fue concen- bir totalmente los efectos genotóxicos y tración-independiente. Asimismo, y al igual citotóxicos. Por este motivo ha sido posible que lo observado en linfocitos humanos, el postular que el excipiente presente en la for- DC y el Banvel®, indujeron un retraso en la progresión del ciclo celular y, en consecuen- deletéreo por un mecanismo no mediado por cia, una reducción en el índice de replica- liberación de especies reactivas de oxígeno.
ción celular, luego del empleo de concen- Banvel® contiene un 42,29% de excipientes Genotoxicidad y citotoxidad de pesticidas. Evaluación de los principios activos. / N. V. GONZÁLEZ ET AL. tras de suelo colectadas en las cercanías del investigaciones han demostrado que las for- golfo que bordea al océano cerca de la ciu- mulaciones comerciales de ciertos pesticidas dad de Ito, región de Shizuoka, Prefectura de Japón (Yoon et al., 2004) y utilizaron para Nematospiroides dubius. El caldo ensayado Mueller, 2002; Kaya et al., 1999; Soloneski resultó ser activo contra el parásito sin evi- et al., 2002, 2008; Zeljezic et al., 2006).
denciar un notable efecto tóxico para el ra- Nuestros resultados avalarían estas observa- tón (Egerton et al., 1979). La cepa que pre- ciones y corroborarían que el efecto deletéreo sentaba dicha actividad antihelmíntica, MA- inducido por el Banvel® se debería a la pre- 4680 fue aislada, perfeccionada y renombra- sencia de xenobióticos con capacidad geno- da sobre caracteres morfológicos, fisiológi- tóxica y citotóxica los cuales estarían actuan- cos, bioquímicos y filogenéticos como una do por un mecanismo distinto al propuesto nueva especie de actinomiceto Streptomyces para el compuesto puro (González et al., avermectinius (Kita et al., 2007; Omura y Crump, 2004; Takahashi et al., 2002).
a partir de aquella muestra y denominados ANÁLISIS DEL ANTIHELMÍNTICO
IVERMECTINA Y SU FORMULA-
la serie B, que presentan un grupo 5-hidroxi, CIÓN COMERCIAL IVOMEC®
son marcadamente más activos que los de laserie A, caracterizados por presentar en su La IVM, un endectócido semisintético que estructura química un grupo 5-metoxi. La actúa contra un rango diverso de nemátodos, reducción sobre el doble enlace de los C y insectos y arácnidos, tiene sus orígenes en el Instituto Kitasato de Japón (Burg et al., éstos un amplio espectro de actividad bioci- 1979; Kita et al., 2007). Forma parte de la da con una muy baja toxicidad para los ma- familia de las avermectinas, lactonas macro- míferos. El complejo B1 resultante 22,23 cíclicas que presentan un disacárido sobre el C del macrociclo (Wei et al., 2005) y de la cual también forman parte un complejo de droga de uso veterinario bajo el nombre ge- nérico de IVM (Chabala et al., 1980; Omura que exhiben un extraordinario potencial an- y Crump, 2004; Zhang et al., 2006).
tihelmíntico (Burg et al., 1979; Yoon et al., La IVM resultó ser altamente eficaz con- tra varios artrópodos parásitos, incluyendo natural derivado de un proceso de fermenta- garrapatas, pulgas, piojos, ácaros y estadios ción de una especie de actinomiceto, NRRL larvarios de algunos dípteros (Omura, 2008), así como también para controlar nemátodos Streptomyces avermitilis (Burg et al., 1979; Ikeda et al., 1987; Miller et al., 1979).
tracto gastrointestinal, pulmón y riñón del ganado, en adición a otros nemátodos como entre investigadores del Instituto Kitasato y lo son Thelazia spp. y Parafilaria spp. (Campbell y Benz, 1984; Campbell et al., 1983; Kita et realizaron estudios in vitro a partir de mues- veterinaria. Es una medicación con más de Theoria, Vol. 17 (2): 2008
20 años de demostrada utilidad en la salud hincapié en la acción de la IVM, droga que nos ocupa en esta revisión, se conoce que la excelencia para la filariasis linfática y la en células nerviosas y musculares, inhibiendo droga de elección en la mayoría de las infes- la neurotransmisión al impedir el cierre de taciones cutáneas que afectan a poblaciones los mismos (Shan et al., 2001). Consecuen- de America Latina y África, entre otras (Shan et al., 2001; Victoria, 2003).
altamente su permeabilidad a los iones Cl-, Su utilidad en niños, ya sea en forma oral, los cuales hiperpolarizan la membrana neu- a dosis de 200 mg/Kg, como en administra- ción tópica, a dosis de 400 mg/Kg, consti- sión nerviosa. Esto conlleva a la parálisis de tuye una terapia eficaz, segura, barata y de la musculatura somática, particularmente la fácil administración. Sus indicaciones en faríngea, conduciendo a la muerte del pará- endoparásitos incluyen: ascaridiasis, estron- sito. Los canales de Cl-, relacionados con el giloidiasis, tricuriasis y enterobiasis. En lo que GABA, los cuales sólo están presentes en respecta a ectoparásitos es útil en pediculosis, nemátodos, insectos y garrapatas, son inhi- escabiosis incluyendo la forma eritrodérmica, bidos únicamente a elevadas concentracio- miasis, larva migrans cutánea, dermodicido- sis, tungiasis, toxocariasis, gnatostomiasis y cisticercosis (Osorio et al., 2006; Prayaga y se encuentran localizados en las neuronas del Mannepuli, 2006; Victoria, 2003). El blan- sistema nervioso central, mientras que en los co de esta actividad antiparasítica se cree artrópodos y nemátodos ellos están locali- corresponde a la sensibilidad a la IVM por zados en el sistema nervioso periférico. Si parte del receptor de los canales de Cl- de- pendientes de glutamato (GluClR), distri- canales dependientes de glicina en mamífe- buidos en un gran número de phyla de in- ros, la afinidad por los mismos en insectos vertebrados. Es conocido que la IVM actúa, también, como un agente anticonvulsivan- la presentada en mamíferos. Debe destacar- te en vertebrados. Teniendo en cuenta que no ha sido demostrado que existan en verte- juega la glicoproteína P en el mantenimien- brados los GluClRs, la acción anticonvulsi- to de la barrera hematoencefálica (Geoffrey, vante de la IVM está asociada a receptores 2003), lo cual, sumado a la baja afinidad de del ácido γ-amino butírico (GABA) tipo A mamíferos, permite la ingesta de la droga en dosis relativamente bajas con un alto gra- necen a la superfamilia de canales iónicos dependientes de ligando, los que presentan numerosas homologías estructurales y fun- cionales con otros miembros, tales como los nocimiento de estudios realizados sobre el receptores de glicina, de acetilcolina y de posible potencial genotóxico y/o citotóxico serotonina (Krause et al., 1998; Shan et al., de la IVM, ya sea sobre el organismo vector (generalmente un invertebrado) o incluso el ser humano, en los cuales el compuesto es análogos ha sido investigado en varios miem- empleado para prevenir las variadas parasi- bros de la superfamilia de canales iónicos tosis (Soboslay et al., 1992; Amazigo, 1999; Sturchio, 2001; Rodríguez Pérez et al., 2006).
Genotoxicidad y citotoxidad de pesticidas. Evaluación de los principios activos. / N. V. GONZÁLEZ ET AL. Sin embargo, existe amplia información de estudios realizados in vivo destinados a eva- cultivo y, a su vez, que dicho efecto se po- luar la forma de administración, las diferen- tes dosis terapéuticas dependiendo del pa- rásito en cuestión y del vertebrado hospeda- dor (Lifschitz et al., 2007), la sensibilidad analizó, mediante diversos ensayos in vitro del invertebrado a la droga (Intapan et al., de genotoxicidad (frecuencia de ICHs y en- 2006) y las posibles resistencias de estos úl- sayo cometa) y citotoxicidad (progresión de timos a la misma (Kane et al., 2000; Fiel et ciclo celular, índice mitótico, ensayos de MTT y rojo neutro), la capacidad deletérea sido evaluada la actividad de la IVM como ciones comerciales Ivomec® (IVM 1%, Merial un potente inhibidor de la propagación de Argentina S.A.). Los resultados han puesto células tumorales (Korystov et al., 2004) y su en evidencia que ambos compuestos ejercen potencial de acción cuando es administrada un efecto genotóxico y citotóxico en células conjuntamente con otras drogas (Amsden et al., 2007). Cabe señalar que fue identifica- a concentraciones equimolares del principio activo de 1,0-250,0 µg/ml (Molinari et al., ble del metabolismo de la IVM por parte de microsomas hepáticos (Zeng et al., 1998).
cias internacionales reguladoras de su em- pleo terapéutico no han evaluado, o al me- capacidad citotóxica a partir de la concen- nos definido, el potencial mutagénico, car- tración de 10,0 µg/ml incorporada al siste- cinogénico y/o teratogénico de la IVM ya ma de cultivo. De esta forma, la concentra- sea en lo que respecta al hombre como a cual- ción de 10,0 y 25,0 µg/ml de IVM así como quier otra especie animal expuesta a la mis- únicamente 25,0 µg/ml de Ivomec® induje- ron un alargamiento del ciclo celular. Con- clusión acerca de la real clasificación de este bos antibióticos indujeron un notable efec- de las avermectinas, la abamectina, ha sido to citotóxico evidenciado por una franca clasificado como un pesticida clase II con inhibición del crecimiento celular debido a moderados efectos tóxicos para las especies que la actividad de las mismas disminuyó que la IARC no ha incluido a éste antibióti- co como carcinógeno (http://www.iarc.fr).
bajas concentraciones (1,0-10,0 µg/ml) am- a caracterizar la citotoxicidad de la IVM, sólo hormética para los ensayos de citotoxicidad ha sido reportado, hasta el presente, datos empleados (Molinari et al., 2008).
provenientes de un único estudio in vitro Mediante el uso de los diferentes ensayos realizado en células CHO, estimando la ca- de genotoxicidad, nuestros resultados de- pacidad de proliferación celular en un me- indujo un incremento significativo de ICHs.
sustituto en presencia de diferentes dosis de Por el contrario, mediante el ensayo cometa la droga (Rodrigues y Mattei, 1987). En el fue factible evidenciar que concentraciones mismo se observó que las células retardaban Theoria, Vol. 17 (2): 2008
rango de 5,0-50,0 µg/ml fueron capaces de son, en muchos casos, más perjudiciales que el daño ocasionado por el compuesto acti- vo. Nuestros resultados obtenidos in vitro drían en evidencia que, si bien el antibióti- no sólo son un ejemplo de este último con- co es capaz de generar lesiones en la molé- cepto sino que ponen de manifiesto que en cula de ADN, las mismas no serían respon- sables de la inducción de ICHs, al menos en suficiente conocer el impacto genotóxico y el sistema celular empleado (Molinari et al., citotóxico de un principio activo sino el evi- denciado por el complejo principio activo- excipiente/s de la formulación comercial dis- que el antiparasitario IVM ejerce efectos deletéreos sobre el metabolismo celular y la resulta evidente que los efectos deletéreos de maquinaria genética de células de mamífe- los excipientes presentes en las formulacio- ros, al menos en células de la línea CHO- nes comerciales no deben ser descartados o K1. Asimismo, las comparaciones de los re- sultados obtenidos en cada uno de los ensa- jar de mencionar que un único bioensayo es yos realizados demostraron que de los dos insuficiente como indicador para lograr ca- compuestos evaluados, la IVM resultó po- racterizar la toxicidad de un pesticida en es- seer una mayor genotoxicidad y citotoxici- dad respecto a concentraciones equimolaresdel principio activo presentes en Ivomec®.
Esto último claramente pone de manifiesto, AGRADECIMIENTOS
además, que el excipiente presente en la for-mulación comercial sería verdaderamente Este trabajo ha sido financiado a través de inerte al momento de interactuar con el sis- tema celular y originar en consecuencia al- Nacional de Investigaciones Científicas y gún tipo de daño en la misma (Molinari et versidad Nacional de La Plata (11/N493 y11/N564) y la Agencia Nacional de Promo-ción Científica y Tecnológica (BID 1728/ CONSIDERACIONES FINALES
OC-AR- PICT 2004 Nro. 26116) de Ar-gentina.
Finalmente, no podemos dejar de enfatizarel hecho que todos los seres vivos estamosdirecta o indirectamente expuestos, no sólo REFERENCIAS
a los principios activos de los plaguicidas,sino a sus formulaciones comerciales. Las rios principios activos con actividad tóxica y un excipiente teóricamente inerte desde el fragmentation, apoptosis and cell cycle ar-rest induced by zearalenone in cultured punto de vista biológico. Sin embargo, nu- DOK, Vero and Caco-2 cells: prevention by merosos estudios realizados tanto in vitro como in vivo han demostrado que, en la mayoría de los casos, los riesgos potenciales a los que los seres vivos se ven sometidos por exposición a formulaciones comerciales Genotoxicidad y citotoxidad de pesticidas. Evaluación de los principios activos. / N. V. GONZÁLEZ ET AL. Ivermectin, a new broad-spectrum antipara- sitic agent. J. Med. Chem. 23, 1134-1136.
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