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ProcÈs-verbal de la réunion du comité de pharmacologie (1998-99) tenue le mardi 6 octobre 1998 à 16h30, à la salle c-1120 de l’institut de cardiologie de montréal

DES NOUVELLES DU COMITÉ DE
PHARMACOLOGIE…


La quatrième réunion du Comité de pharmacologie de l’année 2010-2011 a eu lieu le 1er février
2011.
Tadalafil pour l’hypertension pulmonaire Le tadalafil (Cialis) est utilisé depuis 2003 pour le traitement des dysfonctions érectiles. Récemment, Santé Canada a autorisé l’utilisation du tadalafil pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) idiopathique et pour l’HTAP associée à une affection des tissus conjonctifs, une cardiopathie congénitale ou l’utilisation d’anorexigènes chez les patients appartenant à la classe fonctionnelle II ou III. Cette autorisation a été accordée sur la base de l’étude PHIRST publiée en 2009. Le tadalafil est un des 3 inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 disponibles au Canada, avec le sildenafil (Revatio, Viagra) et le vardenafil (Levitra). La phosphodiestérase-5 est abondamment exprimée dans le tissu pulmonaire et est à l’origine de la dégradation de la GMPc, second messager du NO. Ces agents agissent donc en permettant une accumulation intracellulaire de GMPc, menant ainsi à une relaxation de la cellule musculaire lisse et à une vasodilatation.
Étude Phirst
Cette étude de phase III, multicentrique, randomisée, à double insu, d’une durée de 16
semaines, a comparé l’efficacité de 4 doses de tadalafil (2,5mg-10mg-20mg-40mg die)
versus placebo, chez 405 patients souffrant d’HTAP idiopathique (n=247) ou secondaire
à l’utilisation d’anorexigènes (n=16), une affection des tissus conjonctifs (n= 95) ou une
cardiopathie congénitale (n=47). Notez que la taille de cette étude est relativement
importante pour une étude en HTAP. La majorité des patients appartenait à la classe
fonctionnelle II (n=130) ou III (n= 264). Les patients qui ont complété les 16 semaines
de l’étude étaient éligibles à une phase de prolongation à long terme à une dose de 20
ou 40mg die.
Les patients avec un « 6 minutes walk distance » (6MWD) inférieur à 150m ou supérieur
à 450m étaient exclus et l’usage d’un prostanoïde était prohibé. L’utilisation du bosentan
à dose maximale de 125mg BID était permise dans la mesure où le patient prenait une
dose stabilisée depuis au moins 12 semaines. Fait important à souligner, 53% des
patients (n= 216) ont reçu de manière concomitante le bosentan et la médication à
l’étude. La randomisation a d’ailleurs été stratifiée selon l’usage concomitant ou non de
bosentan.
Le paramètre d’efficacité principal étudiait la variation des valeurs du 6MWD à
16 semaines ajustée en fonction du placebo. Les paramètres secondaires d’efficacité,
quant à eux, évaluaient le changement de classe fonctionnelle à 16 semaines,
l’intervalle de temps entre la randomisation et l’aggravation clinique (time to clinical
worsening), le score de dyspnée Borg, la qualité de vie ainsi que des mesures de
paramètres hémodynamiques chez un sous-groupe de patients (n= 93).
Les résultats complets de l’étude peuvent se trouver dans la référence suivante :
Circulation. 2009;119 :2894-2903
Discussion
Les auteurs concluent que la dose optimale pour le tadalafil dans le traitement de
l’HTAP est de 40mg die et que cette dose est efficace pour améliorer la capacité à
l’exercice (+33m vs placebo, (p < 0.01)), la qualité de vie et les paramètres
hémodynamiques. Cette dose permet également de prolonger le délai avant la
détérioration clinique (time to clinical worsening). Il est à noter que ce dernier élément
n’a pas encore été démontré avec le sildenafil, peut-être en raison de la taille inférieure
des études.
Les auteurs signalent également une meilleure efficacité du tadalafil par rapport au
placebo chez les patients ne prenant pas de bosentan, notamment au niveau du 6MWD
(+44m (p<0.01)) et ainsi qu’au niveau de certains paramètres secondaires d’efficacité
comme l’amélioration de la classe fonctionnelle (analyse post hoc cependant pour les
paramètres secondaires d’efficacité). Ils avancent comme hypothèse un phénomène de
plafonnement de l’amélioration de la capacité à l’exercice lorsque l’on ajoute un second
médicament à une thérapie déjà efficace pour le traitement de l’HTAP. Ils avancent
également la possibilité qu’une interaction entre le bosentan et le tadalafil soit à l’origine
de la tendance plus favorable au niveau des résultats chez les patients naïfs au
bosentan. En effet, tout comme avec le sildenafil, la coadministration du bosentan avec
le tadalafil réduirait significativement les concentrations plasmatiques de ce dernier. Une
dose supérieure de tadalafil pourrait donc être requise lorsqu’utilisé conjointement avec
le bosentan, mais des études spécifiques devront clarifier ce point.
Effets Secondaires
Les principaux effets secondaires rapportés dans l’étude PHRIST (d’incidence
supérieure au placebo) étaient, dans l’ordre : maux de tête, myalgie, bouffées
vasomotrices, diarrhées, nausées, douleur dans les extrémités, maux de dos, dyspepsie
et congestion nasale. Le tadalafil était tout de même généralement bien toléré. En effet,
l’intensité des effets secondaires était de légère à modérée et ceux-ci étaient de nature
transitoire dans bien des cas.
Pharmacocinétique/Métabolisme/Interactions
Chez des sujets sains, après une dose de 20 mg, le tadalafil est rapidement absorbé
avec un Tmax médian de 3h et un T1/2 moyen de 17,5h. Encore chez les sujets sains,
on observe un comportement pharmacocinétique linéaire entre les doses de 2,5 à
20mg. Chez les patients souffrant d’ HTAP cependant, on observe une augmentation de
1.5 fois l’aire sous la courbe lorsque ces patients passent d’une dose de 20 à 40mg,
indiquant une augmentation moins que proportionnelle de l’exposition chez ces patients.
Cinq jours sont nécessaires pour atteindre les concentrations plasmatiques à l’équilibre
après une dose quotidienne de 20 ou 40mg par jour.
Le tadalafil est significativement métabolisé par le CYP3A4 et il est suggéré d’éviter si
possible de le combiner aux inhibiteurs ou inducteurs puissants du 3A4. Une interaction
avec le bosentan (inducteur du 3A4 et du 2C9) a été rapportée avec une diminution de
42% de l’exposition du tadalafil sans aucun changement toutefois au niveau de
l’exposition du bosentan. Aucune interaction n’a été rapportée chez les sujets sains
entre le tadalafil et l’ambrisentan. Le rifampin 600mg die a quant à lui réduit l’aire sous
la courbe d’une dose unique de 10mg de tadalafil par 88%.
Le tadalafil est excrété dans les selles à 61% et dans l’urine à 36%, principalement sous
forme de métabolites. La monographie du produit recommande une dose initiale réduite
de 20mg die chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (51-80ml/min)
ou modérée (30-50mL/min). Cette dose initiale pourra subséquemment être augmentée
à 40mg die selon la tolérabilité et l’efficacité individuelle de la dose chez le patient.
Toujours selon la monographie, l’emploi de l’Adcirca n’est pas recommandé en
insuffisance rénale grave (< 30mL/min).
Pour l’insuffisance hépatique légère à modérée (classe A et B de Child-Pugh), une dose
initiale réduite de 20mg die est également recommandée. Pour les patients appartenant
à la classe C de Child-Pugh, l’usage du tadalafil n’est pas recommandé par le
fabriquant.
Contrairement au sildenafil, la nourriture ne semble pas affecter la biodisponibilité du
tadalafil.
L’utilisation de nitrates est bien sûr contre-indiquée avec le tadalafil comme avec tous
les inhibiteurs de la phosphodiestérase-5. La monographie du produit mentionne
d’utiliser le tadalafil avec précaution chez les patients utilisant des agents alpha-
bloqueurs et de l’éviter chez les patients souffrant de maladie veino-occlusive
pulmonaire.
La RAMQ a autorisé l’usage de l’Adcirca à dose de 40mg die comme médicament
d’exception pour le traitement de l’HTAP de classe fonctionnelle 3, qu’elle soit
idiopathique ou associée à une connectivite, et qui est symptomatique malgré le
traitement conventionnel optimal.
Cependant, il est important de reconnaître que le nombre de patients congénitaux dans
l’étude Phirst (n= 47) était limité et que la littérature au niveau de l’utilisation du tadalafil
chez les patients souffrant d’hypertension pulmonaire suite à une pathologie du cœur
gauche (OMS classe II) est pratiquement inexistante.


Le prasugrel est une thiénopyridine de troisième génération. Tout comme le clopidogrel,
il agit en formant un lien covalent irréversible avec le récepteur P2Y12 de la plaquette,
bloquant l’interaction entre l’ADP et son récepteur inhibant ainsi l’agrégation plaquettaire
pour toute la durée de vie de la plaquette.
A l’instar du clopidogrel et de la ticlopidine, le prasugrel est un pro-médicament et doit
être métabolisé en métabolite actif, le R-138727. Le prasugrel sera dans un premier
temps hydrolysé par les estérases intestinales en un composé intermédiaire qui subira
par la suite une conversion en métabolite actif via les CYP3A, CYP2C9 et CYP2C19
présents dans l’intestin et le foie de même que par le CYP2B6 hépatique. La génération
du métabolite actif du clopidogrel nécessite quant à lui deux étapes médiées par les
cytochromes hépatiques : les CYP1A2, CYP2C19 et CYP2B6 pour la première
transformation puis les CYP3A CYP2C19 et CYP2C9 CYP2B6 pour la formation du
métabolite actif.
L’absorption du prasugrel est complète et rapide avec un Tmax de 30 minutes pour le
composé actif et celui-ci possède un T1/2 médian d’environ 4h. L’excrétion est
principalement rénale avec environ 60 % de la dose retrouvée dans l’urine après 24h et
environ 27% de la dose retrouvée dans les selles (sous forme de métabolites).
Des études précliniques (entre autres, celle de Brandt JT et al.) et une étude de phase II
(Principle TIMI-44) avec le prasugrel ont démontré un début d’action plus rapide, une
inhibition de l’agrégation plaquettaire plus intense de même qu’une diminution de la
variabilité interindividuelle comparés au clopidogrel. Cette intensification de l’inhibition
plaquettaire serait attribuable à une génération plus efficace du métabolite actif pour le
prasugrel versus le clopidogrel et non pas à une différence au niveau du mécanisme
d’action.
Une étude chez 41 volontaires sains suggère également une perte de la linéarité
pharmacocinétique entre les doses de clopidogrel de 75mg et 600mg au niveau de l’aire
sous la courbe et du Cmax. du métabolite actif, suggérant que la génération du
métabolite actif est sujette à une saturation de l’absorption et/ou du métabolisme. La
linéarité entre les doses de prasugrel (de 10 à 60mg) et l’aire sous la courbe et le Cmax
du métabolite actif, quant à elle, a été maintenue.
Triton-Timi38
Wiviott et coll. ont mené à terme la première étude de phase III qui comparait le
prasugrel (60mg en dose de charge suivi par 10mg die) au clopidogrel (300mg en dose
de charge suivi par 75mg die) chez 13 608 patients présentant un syndrome coronarien
aigu et chez qui une intervention coronarienne percutanée (ICP) était prévue. L’utilisation d’AAS était requise avec une dose recommandée de 75 à 162mg die. L’étude s’est déroulée entre novembre 2004 et janvier 2007 et la durée médiane de traitement s’étalait sur 14,5 mois. Les principaux critères d’exclusion étaient : risques augmentés de saignements, thrombocytopénie, anémie, antécédents de pathologie intracrânienne ou l’utilisation d’une thienopyridine 5 jours avant l’enrôlement. Le point d’aboutissement primaire représentait un composite de mort d’origine cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non-fatal et d’AVC non-fatal. Les points d’aboutissement secondaires étaient quant à eux constitués des éléments suivants : - Mort d’origine cardiovasculaire à 30 et 90 jours - Infarctus du myocarde non-fatal à 30 et 90 jours - AVC non- fatal à 30 et 90 jours - Composite de mort d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non-fatal ou revascularisation urgente d’un vaisseau-cible (target vessel) à 30 et 90 jours. - Thromboses de stent pour toute la durée de l’étude - Composite de mort d’origine cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non-fatal et d’AVC non-fatal ou réhospitalisation secondaire à un événement ischémique cardiaque pour toute la durée de l’étude. Il était prédéterminé de rapporter les résultats selon 2 strates : 1) Angine instable ou NSTEMI (n= 10 074) 2) STEMI (n=3534) et également d’analyser les résultats du point d’aboutissement primaire en 2 temps : de la randomisation au jour 3 et du jour 3 à la fin de l’étude. Les principaux points d’aboutissement d’innocuité étudiés étaient les saignements TIMI majeurs non reliés à une chirurgie cardiaque (non CABG related), les saignements TIMI menaçant la vie (life-threatening) non-reliés à une chirurgie cardiaque ainsi que les saignements TIMI majeurs ou mineurs. Résultats : Les résultats de l’étude Triton sont bien connus et peuvent être trouvés de façon détaillée dans la référence suivante : N Engl J Med 2007;357 :2001-15. On note, entre autres, une réduction significative du point d’aboutissement primaire dans le groupe prasugrel (9,9% vs 12,1% p<0,001). Au niveau des éléments individuels du point d’aboutissement primaire, seule une réduction au niveau des infarctus non-fatals a été observée dans le groupe prasugrel (7,3% vs 9,5% p < 0,001). En effet, aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes en termes de nombre d’AVC non-fatals ou de mort d’origine cardiovasculaire. C’est d’ailleurs la réduction du nombre d’infarctus qui a principalement permis d’obtenir des résultats favorables dans le groupe prasugrel au niveau des points d’aboutissement composites primaires et secondaires. Il est important de noter également la réduction significative du nombre de thromboses de stent dans le groupe prasugrel (1,1% vs 2,4% p<0,001) de même que le nombre de revascularisations urgentes du vaisseau-cible (2,5% vs 3,7% p < 0,001). Toutefois, le groupe prasugrel a présenté une augmentation significative des saignements majeurs (2,4% vs 1,8% p 0,03), de saignements « menaçant la survie » (life-threatening) (1,4% vs 0,9% p=0,01) et de saignements fatals (0,4% vs 0,1% p= 0,002). Une sous-analyse des résultats d’innocuité révèle d’ailleurs trois groupes qui seraient à risque plus élevé de saignements : les patients présentant des antécédents d’AVC ou d’ICT, les patients âgés de 75 ans et plus de même que les patients de moins de 60kg. Le bénéfice clinique net du prasugrel chez ces patients serait négatif dans le groupe AVC-ICT et neutre dans les deux autres. Chez les patients nécessitant une chirurgie de revascularisation, les saignements majeurs étaient nettement plus élevés dans le groupe prasugrel (n= 24/179, 13,4%) que dans le groupe clopidogrel (n= 6/189, 3,2%) (OR 4,73 (1,90-11,82) p = <0,001). Le groupe d’investigateurs a également publié une analyse qui module les résultats selon que les événements sont survenus entre le moment de la randomisation et le jour 3 ou entre le jour 3 et la fin de la durée de traitement (ananlyse landemark). Elle démontre que les bénéfices de réduction des événements ischémiques surviennent avant et après la marque du jour 3 mais que les saignements majeurs supplémentaires associés à l’utilisation du prasugrel, quant à eux, surviennent essentiellement après le jour 3 et que les courbes s’écartent avec le temps. Des analyses prédéterminées de sous-groupes ont permis de faire ressortir 2 catégories de patients qui semblaient bénéficier davantage du prasugrel versus le clopidogrel : les patients se présentant avec un STEMI et les patients diabétiques. En effet, on retrouve chez ces patients une efficacité supérieure du prasugrel pour prévenir les événements ischémiques (infarctus du myocarde et thromboses de stent) mais cette fois-ci, contrairement à l’étude principale, sans augmentation du risque plus élevé de saignements, dans la mesure bien sûr où les patients ne devaient pas subir subséquemment une revascularisation par chirurgie. En effet, pour ces deux groupes de patients, aucune différence significative au niveau du nombre de saignements majeurs (non-chirurgicaux) n’a été démontrée entre le prasugrel et le clopidogrel. Discussion : Il est important de tenir compte de certains éléments relatifs au devis et/ou au déroulement de l’étude Triton avant d’en interpréter les résultats. Moment d’administration de la dose de charge Près de 75% des doses de charge de la médication à l’étude ont été administrées durant ou après l’ICP (72% dans le groupe STEMI). Considérant le début d’action respectif des deux molécules, cet élément aurait pu avantager favorablement le prasugrel au niveau de l’efficacité clinique. Notons également que la dose de clopidogrel retenue n’était que de 300mg. Certains auteurs mentionnent que le prasugrel est au moins 10 fois plus puissant que le clopidogrel. Une dose de charge de 600mg de clopidogrel aurait été plus équitable. Adjudication des infarctus du myocarde L’éditorial de Serebruany paru dans le journal Cardiology de 2009 mérite également notre attention. L’auteur discute de certains éléments contenus dans le « Prasugrel secondary review » émis par la FDA. Il souligne le nombre important d’infarctus qui ont été adjudiqués par le comité central d’adjudication (EAE: extra adjudicated events) (n= 1095) versus le nombre d’infarctus rapportés par les investigateurs sur le terrain (SRE : site-reported events)(n=524). Il est pertinent de se questionner sur la signification clinique de ces EAE qui n’ont pas été diagnostiqués par les cliniciens, d’autant plus que ces EAE ne semblaient pas associés à une augmentation du taux de mortalité ou au développement subséquent de défaillance cardiaque contrairement aux SRE. Ce questionnement est d’autant plus important puisque lorsque l’on retire les EAE de l’analyse du point d’aboutissement primaire, la différence entre les deux groupes devient non-significative. Toujours selon le document produit par la FDA, il semble que lorsque l’on considère seulement les SRE, la différence d’efficacité entre les deux groupes s’estompe après 30 jours. Le réviseur de la FDA émet ensuite l’opinion suivante : « L’effet de traitement (du prasugrel) est « front-loaded ». Tous ces éléments doivent être pris en considération lors de l’interprétation des résultats de Triton. Les auteurs de l’étude mentionnent un NNT de 46 alors que le NNH est de 167. Si les différentes préoccupations mentionnées ci-haut s’avéraient réelles (pas de précharge du clopidogrel, dose utilisée, EAE vs SRE, infarctus « enzymatiques » vs cliniques) le NNT et le NNH se rapprochent certainement, modifiant l’équation risques versus bénéfices. Et si le bénéfice clinique entre les deux groupes s’estompe après 30 jours, le risque de saignement, lui, persiste bel et bien. Pour tous ces motifs, il est suggéré de retenir le prasugrel pour utilisation clinique pour les groupes de patients dont l’équation risques versus bénéfices est le plus favorable : les patients ayant subi un STEMI, les patients diabétiques et les patients à haut risque de thromboses de stent ou les patients chez qui une thrombose de stent serait catastrophique. Cependant, l’utilisation du prasugrel devrait être évitée chez les patients ayant des antécédents d’AVC/ICT, les patients < 60kg et les patients ≥ 75 ans. Certains préconisent la dose de maintien de 5mg die pour ces deux dernières catégories de patients. Aucune étude clinique d’envergure supportant cette pratique n’a encore été publiée à ce jour. Une stratégie plus prudente consiste à utiliser le clopidogrel pour ces patients. L’étude Trilogy ACS nous renseignera possiblement sur l’efficacité de cette posologie réduite. Le prasugrel a été accepté sur la liste des médicaments de la RAMQ comme médicament d’exception pour les patients subissant un SCA et chez qui une ICP a été effectuée.

Source: https://www.icm-mhi.org/sites/www.icm-mhi.com/files/docs/Enseignement/notes_pharmaco/2011_fevrier.pdf

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