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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Co-Diovan 80 mg/12,5 mg – Filmtabletten
Co-Diovan forte 160 mg/12,5 mg – Filmtabletten
Co-Diovan fortissimum 160 mg/25 mg - Filmtabletten
Co-Diovan 320 mg/12,5 mg – Filmtabletten
Co-Diovan 320 mg/25 mg - Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Co-Diovan 80 mg/12,5 mg:
Jede Tablette enthält 80 mg Valsartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
Co-Diovan forte 160 mg/12,5 mg:
Jede Tablette enthält 160 mg Valsartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
Co-Diovan fortissimum 160 mg/25 mg:
Jede Tablette enthält 160 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.
Co-Diovan 320 mg/12,5 mg:
Jede Tablette enthält 320 mg Valsartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
Co-Diovan 320 mg/25 mg:
Jede Tablette enthält 320 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.
Co-Diovan 80 mg/12,5 mg:
Hellorange, ovaloideTablette mit dem Aufdruck „HGH“ auf der einen und „CG“ auf der anderen
Seite.
Co-Diovan forte 160 mg/12,5 mg:
Dunkelrote, ovaloide Tablette mit dem Aufdruck „HHH“ auf der einen und „CG“ auf der anderen
Seite.
Co-Diovan fortissimum 160 mg/25 mg:
Braune, ovaloide Tablette mit dem Aufdruck „HXH“ auf der einen und „NVR“ auf der anderen Seite.
Co-Diovan 320 mg/12,5 mg:
Rosa, ovale Filmtablette mit abgeschrägten Kanten und dem Aufdruck „NVR“ auf der einen und
„HIL“ auf der anderen Seite.
Co-Diovan 320 mg/25 mg:
Gelbe, ovale Filmtablette mit abgeschrägten Kanten und dem Aufdruck „NVR“ auf der einen und
„CTI“ auf der anderen Seite.
4.
KLINISCHE ANGABEN
Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen.
Die fixe Kombination Co-Diovan ist bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck mit Valsartan oder
Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 1 Filmtablette Co-Diovan pro Tag. Eine Dosiseinstellung mit den
Einzelsubstanzen wird empfohlen. In jedem Fall sollte eine Titration zur nächst höheren Dosis mit
den Einzelsubstanzen erfolgen, um das Risiko einer Hypotonie bzw. von anderen Nebenwirkungen zu
verringern.
Wenn klinisch vertretbar, kann bei Patienten, deren Blutdruck unter einer Valsartan- oder
Hydrochlorothiazidmonotherapie nicht ausreichend kontrolliert ist, eine direkte Umstellung von der
Monotherapie auf diese fixe Kombination in Erwägung gezogen werden, sofern die Empfehlung zur
Dosiserhöhung mit den Einzelsubstanzen befolgt wird.
Die klinische Wirkung von Co-Diovan sollte nach Behandlungsbeginn überprüft werden. Falls der
Blutdruck nicht kontrolliert ist, kann die Dosis durch Erhöhung einer der beiden Komponenten bis zu
einer maximalen Dosis von Co-Diovan 320 mg/25 mg erhöht werden.
Eine antihypertensive Wirkung wird im Wesentlichen innerhalb von 2 Wochen erreicht.
Bei den meisten Patienten werden maximale Effekte innerhalb von 4 Wochen erreicht. Bei einigen
Patienten kann jedoch eine Behandlung von 4-8 Wochen erforderlich sein. Dies sollte während der
Dosiseinstellung in Betracht gezogen werden.
Co-Diovan 320 mg/25 mg:
Wenn nach 8 Wochen Behandlung kein relevanter zusätzlicher Effekt mit Co-Diovan 320 mg/25 mg
beobachtet wurde, sollte eine Therapie mit einem zusätzlichen oder einem anderen
blutdrucksenkenden Arzneimittel in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung
Co-Diovan kann mit oder ohne eine Mahlzeit gegeben und sollte mit Wasser eingenommen werden.
Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min) ist
keine Dosisanpassung erforderlich. Wegen des Hydrochlorothiazidanteils ist Co-Diovan bei Patienten
mit schweren Nierenfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 and 5.2).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase sollte die Dosis
80 mg Valsartan pro Tag nicht übersteigen. (siehe Abschnitt 4.4). Co-Diovan ist bei Patienten mit
schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Co-Diovan wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren
aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit.
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Valsartan, Hydrochlorothiazid, andere von Sulfonamiden abgeleitete Substanzen oder einen der sonstigen Bestandteile. Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose und Cholestase. Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), Anurie. Therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypercalcämie und symptomatische Hyperurikämie. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Änderungen der Serumelektrolyte Valsartan Die gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Wirkstoffen, die die Kaliumspiegel erhöhen können (z. B. Heparin), wird nicht empfohlen. Auf eine engmaschige Überwachung des Kaliumspiegels ist zu achten. Hydrochlorothiazid Während der Behandlung mit Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, wurden Hypokaliämien beobachtet. Eine häufige Kontrolle der Serum-kalium-Spiegel wird empfohlen. Die Behandlung mit Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, kann mit dem Auftreten einer Hyponatriämie und hypochlorämischer Alkalose verbunden sein. Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, erhöhen die renale Ausscheidung von Magnesium; dies kann zu einer Hypomagnesiämie führen. Die Ausscheidung von Calcium wird durch Thiazid-Diuretika vermindert; dies kann zu Hypercalcämie führen. Wie bei allen Patienten, die eine Diuretikatherapie erhalten, wird in angemessenen Abständen eine regelmäßige Kontrolle der Serumelektrolyte empfohlen. Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel Bei Patienten, die Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, erhalten, sollte auf klinische Anzeichen von Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt geachtet werden. Bei Patienten mit schwerem Natriummangel und/oder Volumenmangel (z. B. bei hochdosierter Gabe eines Diuretikums) kann in seltenen Fällen nach Beginn der Behandlung mit Co-Diovan eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein Natrium- und/oder Volumendefizit ist vor Beginn der Behandlung mit Co-Diovan auszugleichen. Patienten mit schwerer, chronischer Herzinsuffizienz oder anderen Zuständen mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen kann (z. B. Patienten mit einer schweren Stauungsinsuffizienz des Herzens), wurde die Behandlung mit ACE-Hemmern mit einer Oligurie und/oder progredient verlaufenden Azotämie in Verbindung gebracht, in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen. Es liegen keine Therapieerfahrungen mit Co-Diovan bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz vor. Es kann daher nicht ausgeschlossen werden, dass es auch unter Co-Diovan infolge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei diesen Patienten kommen kann. Co-Diovan sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden. Nierenarterienstenose Co-Diovan sollte bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose einer Einzelniere nicht zur Behandlung der Hypertonie angewendet werden, weil sich die Blutharnstoff- und Serum-kreatinin-Werte bei diesen Patienten erhöhen können. Primärer Hyperaldosteronismus Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sollten nicht mit Co-Diovan behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-Aldosteron-System nicht aktiviert ist. Aorten- und Mitralklappenstenose bzw. hypertrophe, obstruktive Kardiomyopathie Wie bei allen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertropher, obstruktiver Kardiomyopathie besondere Vorsicht angebracht. Nierenfunktionsstörungen Bei einer Kreatinin-Clearance von ≥ 30 ml/min ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Bei Verabreichung von Co-Diovan an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wird eine regelmäßige Überwachung der Kalium-, Kreatinin- und Harnsäure-Spiegel im Serum empfohlen. Nierentransplantation Es liegen gegenwärtig keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Co-Diovan bei Patienten vor, die sich vor Kurzem einer Nierentransplantation unterzogen haben. Leberinsuffizienz Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase sollte Co-Diovan mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Systemischer Lupus erythematodes Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können einen systemischen Lupus erythematodes verschlechtern oder auslösen. Andere metabolische Störungen Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die Glukosetoleranz verändern und zu einem Anstieg der Serumspiegel von Cholesterin, Triglyzeriden und Harnsäure führen. Bei Diabetikern kann eine Dosisanpassung von Insulin oder der oralen blutzuckersenkenden Arzneimittel erforderlich sein. Thiazide können die Calciumausscheidung über den Harn reduzieren und so eine vorübergehende und leichte Erhöhung des Serumcalciums bewirken, ohne dass eine Erkrankung des Calciummetabolismus vorliegt. Eine ausgeprägte Hypercalcämie kann ein Hinweis auf einen zugrunde liegenden Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung eines Funktionstests der Nebenschilddrüse abgesetzt werden. Photosensibilität Unter Thiazid-Diuretika wurde über Fälle von Lichtempfindlichkeit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn während der Behandlung eine Lichtempfindlichkeit auftritt, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn dann die erneute Gabe eines Diuretikums für notwendig erachtet wird, wird empfohlen, die dem Licht ausgesetzten Hautareale vor der Sonne oder vor künstlichen UVA-Strahlen zu schützen. Schwangerschaft Eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Außer in dem Fall, dass eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs für dringend erforderlich gehalten wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Therapien umgestellt werden, deren Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Schwangerschaft bekannt ist. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich abgebrochen werden und, falls erforderlich, mit einer alternativen Therapie begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6). Allgemeines Bei Patienten, die bereits gegenüber anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Überempfindlichkeitsreaktionen gezeigt haben, ist Vorsicht ist geboten. Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid sind bei Patienten mit Allergien oder
Asthma wahrscheinlicher.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen mit Valsartan und Hydrochlorothiazid Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen für Lithium Eine reversible Zunahme der Serum-lithium-Konzentrationen und der Toxizität von Lithium wurde unter gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Thiaziden, einschließlich Hydrochlorothiazid, berichtet. Da keine Therapieerfahrungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung von Valsartan und Lithium vorliegen, wird diese Kombination nicht empfohlen. Sollte sich diese Kombination als notwendig erweisen, wird bei gleichzeitiger Anwendung die sorgfältige Überwachung der Serum-lithium-Konzentration empfohlen. Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung mit Anderen Antihypertensiva Co-Diovan kann die Wirkung anderer Substanzen mit einer blutdrucksenkenden Eigenschaft verstärken (z. B. ACE-Hemmer, Beta-Blocker, Calcium-Antagonisten). Sympathomimetika (z. B. Noradrenalin, Adrenalin) Mögliche Abschwächung der Wirkung von Sympathomimetika, die jedoch nicht so ausgeprägt ist, um deren Anwendung auszuschließen. Nicht steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen (NSAIDs), einschließlich selektiven COX-2- Hemmern, Acetylsalicylsäure (>3 g/Tag) und nicht selektiven NSAIDs Bei gleichzeitiger Anwendung können NSAIDs die antihypertensive Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Hydrochlorothiazid verringern. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung von Co-Diovan und NSAIDs zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einem Anstieg des Serumkaliumspiegels führen. Daher wird zu Beginn der Begleittherapie eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen. Die Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen. Wechselwirkungen mit Valsartan Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen für Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel und andere Wirkstoffe, die die Kaliumspiegel erhöhen können Wenn ein die Kaliumspiegel beeinflussendes Arzneimittel in kombinierter Anwendung mit Valsartan für notwendig erachtet wird, wird eine regelmäßige Kontrolle des Plasma-Kaliumspiegels empfohlen. Keine Wechselwirkungen In Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen von Valsartan wurden keine klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen mit den folgenden mit Valsartan angewendeten Substanzen gefunden: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indomethacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin und Glibenclamid. Digoxin und Indomethacin können mit der Hydrochlorothiazid-Komponente von Co-Diovan in Wechselwirkung treten (siehe „Wechselwirkungen mit Hydrochlorothiazid“). Wechselwirkungen mit Hydrochlorothiazid Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung mit Arzneimittel, die mit Kaliumverlust und Hypokaliämie in Zusammenhang stehen (z. B. kaliuretische Diuretika, Kortikosteroide, Laxanzien, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylsäure und Salicylate) Wenn diese Arzneimittel zusammen mit der Hydrochlorothiazid-Valsartan-Kombination verschrieben werden sollen, wird die Kontrolle der Plasma-kalium-Spiegel empfohlen. Diese Arzneimittel können die Wirkung des Hydrochlorothiazids auf das Serumkalium verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Arzneimittel, die Torsades de Pointes auslösen können • Klasse-Ia-Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid) Klasse-III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid) Einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol) Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin intravenös, Halofantrin, Ketanserin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin intravenös (i.v.)). Wegen des Risikos einer Hypokalämie sollte Hydrochlorothiazid mit Vorsicht zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die Torsades de Pointes auslösen können. Digitalis-Glykoside Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann als unerwünschtes Ereignis auftreten und digitalisbedingte Arrhythmien begünstigen. Calciumsalze und Vitamin D Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, mit Vitamin D oder Calciumsalzen kann es zu einem verstärkten Anstieg des Serum-calcium-Spiegels kommen. Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin) Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glukosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein. Wegen des Risikos einer Laktatazidose, die wegen einer durch Hydrochlorothiazid verursachten Nierenfunktionsstörung auftreten kann, sollte Metformin mit Vorsicht angewendet werden. Beta-Blocker und Diazoxid Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperglykämien bei gleichzeitiger Gabe von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, und Beta-Blockern. Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken. Arzneimittel, die zur Gichtbehandlung eingesetzt werden (Probenecid, Sulfinpyrazon und Allopurinol) Eine Dosisanpassung der Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid den Serum-harnsäure-Spiegel erhöhen kann. Eine Erhöhung der Probenecid- oder Sulfinpyrazon-Dosis kann sich als notwendig erweisen. Die gleichzeitige Gabe von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, kann die Häufigkeit des Auftretens von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen. Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) Anticholinergika können die Bioverfügbarkeit von thiazidartigen Diuretika durch eine Verringerung der Magen-Darm-Motilität und eine Verlangsamung der Magenentleerung erhöhen. Amantadin Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können das Risiko von Nebenwirkungen durch Amantadin erhöhen. Colestyramin und Colestipolharze Die Resorption von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, ist in Gegenwart von Anionenaustauscherharzen gestört. Zytotoxische Substanzen (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat) Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die renale Ausscheidung zytotoxischer Substanzen verringern und deren myelosuppressiven Effekt verstärken.
Nicht depolarisierende Muskelrelaxanzien
(z. B. Tubocurarin)
Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, verstärken die Wirkung von Muskelrelaxanzien
vom Curare-Typ.

Ciclosporin

Durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie erhöht
sein, und es können Symptome einer Gicht auftreten.

Alkohol, Anästhetika und Sedativa

Es kann eine Verstärkung einer orthostatischen Hypotonie auftreten.

Methyldopa

Bei gleichzeitiger Gabe von Methyldopa und Hydrochlorothiazid wurden Einzelfälle von
hämolytischer Anämie beschrieben.

Carbamazepin

Patienten, die Hydochlorothiazid gleichzeitig mit Carbamazepin erhalten, können eine Hyponatriämie
entwickeln. Diese Patienten sind auf die Möglichkeit einer Hyponatriämie hinzuweisen und sollten
entsprechend überwacht werden.

Jodhaltige Kontrastmittel
Im Falle eines durch Diuretika ausgelösten Volumenmangels besteht ein erhöhtes Risiko für ein
akutes Nierenversagen, vor allem bei hohen Dosen jodierter Präparate. Ein Volumenmangel ist vor
der Gabe auszugleichen.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft Valsartan Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wird während des ersten Schwangerschaftstrimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters ist die Anwendung von AIIRAs kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die epidemiologische Datenlage hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters ist nicht schlüssig. Eine geringfügige Zunahme des Risikos kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Obwohl es keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko durch Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) gibt, könnte ein ähnliches Risiko auch für diese Arzneimittelklasse bestehen. Außer in dem Fall, dass eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs für dringend erforderlich gehalten wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Therapien umgestellt werden, deren Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Schwangerschaft bekannt ist. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich abgebrochen werden und, falls erforderlich, mit einer alternativen Therapie begonnen werden. Es ist bekannt, dass die Exposition gegenüber AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters beim Menschen eine toxische Wirkung auf den Fetus (Verschlechterung der Nierenfunktion, Oligohydramnion, Verzögerung der Ossifikation des Schädels) und das Neugeborene (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) ausübt (siehe auch Abschnitt 5.3). Sollte ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester eine Exposition gegenüber AIIRAs erfolgt sein, so wird eine Ultraschalluntersuchung zur Überprüfung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Neugeborene, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten engmaschig auf eine Hypotonie überwacht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4). Hydrochlorothiazid
Es gibt wenig Erfahrungen über die Anwendung von Hydrochlorothiazid während der
Schwangerschaft, vor allem während des ersten Trimesters. Studien an Tieren sind unzureichend.
Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta. Ausgehend vom pharmakologischen Wirkmechanismus von
Hydrochlorothiazid kann dessen Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters den
Blutfluss zwischen Fötus und Plazenta beeinträchtigen und am Fetus oder Neugeborenen
Auswirkungen wie Ikterus, Störungen des Elektrolythaushaltes und Thrombozytopenie verursachen.
Stillzeit
Es gibt keine Informationen über die Anwendung von Valsartan während der Stillzeit.
Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die menschliche Milch über. Hochdosierte Thiazide,
die eine starke Diurese verursachen, können die Milchproduktion hemmen. Deshalb wird die
Anwendung von Co-Diovan während der Stillzeit nicht empfohlen. Es sind alternative Behandlungen
mit einem hinreichend bekannten Sicherheitsprofil während der Stillzeit vorzuziehen, insbesondere
beim Stillen eines Neu- oder Frühgeborenen. Wenn Co-Diovan während der Stillzeit angewendet
wird, ist die Dosis so gering wie möglich zu halten.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Co-Diovan auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr und
beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass in einigen Fällen Schwindel oder
Müdigkeit auftreten können.
4.8
Nebenwirkungen

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien und Laborbefunde, die unter Valsartan plus
Hydrochlorothiazid häufiger als unter Plazebo auftraten, sowie Einzelfallberichte nach
Markteinführung sind nachfolgend nach Organsystemklassen geordnet aufgeführt. Unerwünschte
Wirkungen, von denen bekannt ist, dass sie mit den Einzelsubstanzen auftreten können, aber in
klinischen Studien nicht aufgetreten sind, können auch während der Behandlung mit der Kombination
Valsartan/Hydrochlorothiazid auftreten.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach ihrer Häufigkeit geordnet, wobei die häufigsten zuerst
genannt werden. Die folgende Beschreibung wird dabei verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig
(≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten
(< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.
Tabelle 1: Häufigkeit unerwünschter Ereignisse unter Valsartan/Hydrochlorothiazid
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr selten
Augenerkrankungen
Gelegentlich
Erkrankungen des Ohrs und des
Labyrinths
Gelegentlich
Gefäßerkrankungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr selten
Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nicht bekannt
Allgemeine Erkrankungen
Gelegentlich
Untersuchungen
Erhöhung der Spiegel von Harnsäure, Bilirubin und Kreatinin im Serum, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Erhöhung des Blut-harnstoff-Stickstoffs, Neutropenie
Zusätzliche Informationen zu den Einzelbestandteilen
Unerwünschte Ereignisse, die bereits für eine der Einzelsubstanzen berichtet wurden, können auch
mögliche Nebenwirkungen von Co-Diovan sein, auch wenn sie in klinischen Studien oder nach
Markteinführung nicht beobachtet wurden.
Tabelle 2: Häufigkeit von Nebenwirkungen unter Valsartan

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Nicht bekannt
Hämoglobinabfall, Abfall des Hämatokrits, Thrombozytopenie Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt
Andere Überempfindlichkeits- bzw. allergische Reaktionen, einschließlich Serumkrankheit Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Nicht bekannt
Anstieg des Serumkaliumspiegels, Hyponatriämie Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich
Gefäßerkrankungen
Nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich
Leber- und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Nicht bekannt
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nicht bekannt

Tabelle 3: Häufigkeit von Nebenwirkungen unter Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird seit vielen Jahren sehr häufig und oft in höheren Dosen als der in Co-
Diovan. verordnet. Die nachfolgenden unerwünschten Ereignisse wurden bei Patienten berichtet, die
Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, als Monotherapie erhielten:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten
Agranulozytose, Leukopenie, hämolytische Anämie, Knochenmarksdepression Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten
Psychiatrische Erkrankungen
Selten
Erkrankungen des Nervensystems
Selten
Herzerkrankungen
Selten
Gefäßerkrankungen
Häufig
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten
Atemnot, einschließlich Pneumonitis und Lungenödeme Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig
Appetitverlust, leichte Übelkeit und Erbrechen Verstopfung, gastrointestinale Beschwerden Leber- und Gallenerkrankungen
Selten
Intrahepatische Cholestase oder Gelbsucht Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig
Urtikaria und andere Formen von Hautausschlag Nekrotisierende Vaskulitis und toxische epidermale Nekrolyse, Reaktionen ähnlich einem kutanen Lupus erythematodes, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig
Überdosierung

Symptome
Eine Überdosierung mit Valsartan kann eventuell eine ausgeprägte Hypotonie verursachen, die unter
Umständen zu Bewusstseinsbeeinträchtigung, Kreislaufkollaps und/oder -schock führen kann.
Darüber hinaus können die folgenden Anzeichen und Symptome aufgrund einer Überdosierung mit
der Hydochlorothiazid-Komponente auftreten: Übelkeit, Somnolenz, Volumenmangel und
Elektrolytstörungen, die mit Herzrhythmusstörungen und Muskelkrämpfen verbunden sind.
Behandlung
Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme sowie Art und Schwere der
Symptome, wobei die Wiederherstellung stabiler Kreislaufverhältnisse im Vordergrund stehen sollte.
Bei Hypotonie sollte der Patient flach gelagert werden und Salz- und Plasmaersatzmittel rasch
verabreicht werden.
Valsartan kann aufgrund seiner starken Plasmabindung nicht durch Hämodialyse eliminiert werden,
wohingegen Hydrochlorothiazid durch Dialyse entfernt werden kann.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten und Diuretika, Valsartan und Diuretika; ATC-Code: C09D A03. Valsartan/Hydrochlorothiazid Co-Diovan 80 mg/12,5 mg In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) im Vergleich zu 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) bzw. 25 mg (6,8/5,7 mmHg) Hydrochlorothiazid beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Reduktion ≥ 10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (60%) signifikant höher als unter 12,5 mg (25%) bzw. 25 mg (27%) Hydrochlorothiazid. In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit 80 mg Valsartan alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) im Vergleich zu 80 mg (3,9/5,1 mmHg) bzw. 160 mg Valsartan (6,5/6,2 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Reduktion ≥10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (51%) signifikant höher als unter 80 mg (36%) bzw. 160 mg (37%) Hydrochlorothiazid. In einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie im multifaktoriellen Design wurden mehrere Dosiskombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen. Es wurde eine signifikant größere mittlere systolische/disatolische Blutdrucksenkung mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) im Vergleich zu Placebo (1,9/4,1 mmHg) und zu 12,5 mg Hydrochlorothiazid (7,3/7,2 mmHg) bzw. 80 mg Valsartan (8,8/8,6 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Senkung um ≥10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (64%) signifikant höher als unter Placebo (29%) und Hydrochlorothiazid (41%). Co-Diovan forte 160 mg/12,5 mg:: In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) im Vergleich zu 25 mg Hydrochlorothiazid (5,6/2,1 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (Blutdruck < 140/90 mmHg oder Reduktion des systolischen Blutdrucks um ≥ 20 mmHg bzw. des diastolischen Blutdrucks um ≥ 10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (50%) signifikant höher als unter 25 mg Hydrochlorothiazid (25%). In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit 160 mg Valsartan alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit beiden Kombinationen Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) und Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) im Vergleich zu 160 mg Valsartan (8,7/8,8 mmHg) beobachtet. Der Unterschied in der Blutdrucksenkung zwischen den Dosierungen 160/25 mg and 160/12,5 mg war statistisch ebenfalls signifikant. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Senkung um ≥10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/25 mg (68%) und 160/12,5 mg (62%) signifikant höher als unter 160 mg Valsartan (49%). In einer randomisierten, doppel-blinden, plazebokontrollierten Studie im multifaktoriellen Design wurden mehrere Dosiskombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen. Es wurde eine signifikant größere mittlere systolische/disatolische Blutdrucksenkung mit den Kombinationen Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) und 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) im Vergleich zu Placebo (1,9/4,1 mmHg) und den jeweiligen Monotherapien, also 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) und 25 mg (12,7/9,3 mmHg) Hydrochlorothiazid bzw. 160 mg Valsartan (12,1/9,4 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Senkung um ≥10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/25 mg (81%) bzw. 160/12,5 mg (76%) signifikant höher als unter Placebo (29%) bzw. den jeweiligen Monotherapien mit 12,5 mg (41%) bzw. 25 mg Hydrochlorothiazid (54%) und 160 mg Valsartan (59%). Co-Diovan fortissimum 160 mg/25 mg: In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) im Vergleich zu 25 mg Hydrochlorothiazid (5,6/2,1 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (Blutdruck < 140/90 mmHg oder Reduktion des systolischen Blutdrucks um ≥ 20 mmHg bzw. des diastolischen Blutdrucks um ≥ 10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (50%) signifikant höher als unter 25 mg Hydrochlorothiazid (25%). In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit 160 mg Valsartan alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks sowohl mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) wie auch mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) im Vergleich zu 160 mg Valsartan (8,7/8,8 mmHg) beobachtet. Der Unterschied in der Blutdrucksenkung zwischen den Dosierungen 160/25 mg and 160/12,5 mg war statistisch ebenfalls signifikant. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Senkung um ≥10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/25 mg (68%) und 160/12,5 mg (62%) signifikant höher als unter 160 mg Valsartan (49%). In einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie im multifaktoriellen Design wurden mehrere Dosiskombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen. Es wurde eine signifikant größere mittlere systolische/disatolische Blutdrucksenkung mit den Kombinationen Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) und 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) im Vergleich zu Placebo (1,9/4,1 mmHg) und den jeweiligen Monotherapien, also 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) und 25 mg (12,7/9,3 mmHg) Hydrochlorothiazid bzw. 160 mg Valsartan (12,1/9,4 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Senkung um ≥10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/25 mg (81%) bzw. 160/12,5 mg (76%) signifikant höher als unter Placebo (29%) bzw. den jeweiligen Monotherapien mit 12,5 mg (41%) bzw. 25 mg Hydrochlorothiazid (54%) und 160 mg Valsartan (59%). Co-Diovan 320 mg/12,5 mg: In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit 320 mg Valsartan alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks sowohl mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) wie auch mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) im Vergleich zu 320 mg Valsartan (6,1/5,8 mmHg) beobachtet. Der Unterschied in der Blutdrucksenkung zwischen den Dosierungen 320/25 mg and 320/12,5 mg war statistisch ebenfalls signifikant. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Senkung um ≥10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 320/25 mg (75%) und 320/12,5 mg (69%) signifikant höher als unter 320 mg Valsartan (53%). In einer randomisierten, doppel-blinden, plazebokontrollierten Studie im multifaktoriellen Design wurden mehrere Dosiskombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen. Es wurde eine signifikant größere mittlere systolische/disatolische Blutdrucksenkung mit den Kombinationen Valsartan/Hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) und 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) im Vergleich zu Placebo (7,0/5,9 mmHg) und den jeweiligen Monotherapien, also 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg) und 25 mg (14,5/10,8 mmHg) Hydrochlorothiazid bzw. 320 mg Valsartan (13,7/11,3 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Senkung um ≥10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 320/25 mg (85%) bzw. 320/12,5 mg (83%) signifikant höher als unter Placebo (45%) bzw. den jeweiligen Monotherapien mit 12,5 mg (60%) bzw. 25 mg Hydrochlorothiazid (66%) und 320 mg Valsartan (69%). Co-Diovan 320 mg/25 mg: In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit 320 mg Valsartan alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit beiden Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) und Valsartan/Hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) im Vergleich zu 320 mg Valsartan (6,1/5,8 mmHg) beobachtet. Der Unterschied in der Blutdrucksenkung zwischen den Dosierungen 320/25 mg and 320/12,5 mg war statistisch ebenfalls signifikant. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Senkung um ≥10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 320/25 mg (75%) und 320/12,5 mg (69%) signifikant höher als unter 320 mg Valsartan (53%). In einer randomisierten, doppel-blinden, plazebokontrollierten Studie im multifaktoriellen Design wurden mehrere Dosiskombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid mit ihren Einzelkomponenten verglichen. Es wurde eine signifikant größere mittlere systolische/disatolische Blutdrucksenkung mit den Kombinationen Valsartan/Hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) und 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) im Vergleich zu Placebo (7,0/5,9 mmHg) und den jeweiligen Monotherapien, also 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg) und 25 mg (14,5/10,8 mmHg) Hydrochlorothiazid bzw. 320 mg Valsartan (13,7/11,3 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Senkung um ≥10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 320/25 mg (85%) bzw. 320/12,5 mg (83%) signifikant höher als unter Placebo (45%) bzw. den jeweiligen Monotherapien mit 12,5 mg (60%) bzw. 25 mg Hydrochlorothiazid (66%) und 320 mg Valsartan (69%). In kontrollierten Studien mit Valsartan + Hydrochlorothiazid wurden dosisabhängig ein Absinken der Kaliumspiegel beobachtet. Erniedrigte Serumkaliumspiegel traten häufiger bei Patienten auf, die 25 mg Hydrochlorothiazid erhielten, als bei Patienten, die 12,5 mg Hydrochlorothiazid erhielten. In kontrollierten Studien mit Valsartan/Hydrochlorothiazid wurde der kaliumsenkende Effekt von Hydrochlorothiazid durch die kaliumsparende Wirkung von Valsartan ausgeglichen. Positive Effekte von Valsartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid auf die kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität wurde bisher nicht untersucht. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Langzeitbehandlung mit Hydrochlorothiazid das Risiko kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität reduziert. Valsartan Valsartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II infolge der AT1-Rezeptorblockade mit Valsartan stimulieren möglicherweise den nicht blockierten AT2-Rezeptor, der die Wirkung des AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan übt keinerlei partielle agonistische Wirkung auf den AT1-Rezeptor aus. Seine Affinität für den AT1-Rezeptor ist ungefähr 20.000fach stärker als die für den AT2-Rezeptor. Valsartan hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation. Valsartan hemmt nicht ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut. Da es keinen Effekt auf ACE hat und die Wirkung von Bradykinin bzw. Substanz P nicht verstärkt, ist für Angiotensin-II-Antagonisten mit Husten nicht zu rechnen. In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p < 0,05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2,6% vs. 7,9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19,5%, unter einem Thiazid-Diuretikum bei 19,0% und
unter einem ACE-Hemmer bei 68,5% der Patienten zu Husten (p < 0,05).
Die Gabe von Valsartan senkt bei Patienten mit Hypertonie den Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu
beeinflussen. Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden
nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die stärkste Blutdrucksenkung wird nach 4 bis
6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Bei
wiederholter Gabe wird die maximale Senkung des Blutdrucks mit jeder Dosis im Allgemeinen
innerhalb von 2 bis 4 Wochen erreicht und bleibt während der Langzeittherapie erhalten. Zusammen
mit Hydrochlorothiazid wird eine signifikante zusätzliche Blutdrucksenkung erreicht.
Plötzliches Absetzen von Valsartan konnte bisher nicht mit einem schnellen Blutdruckanstieg
(Rebound) oder anderen unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht werden.
Bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroalbuminurie konnte gezeigt werden, dass
Valsartan die Ausscheidung von Albumin über den Urin reduziert. Die MARVAL-(Micro
Albuminuria Reduction with Valsartan)-Studie untersuchte die Senkung der Albuminexkretion über
den Urin (UAE) unter Valsartan (80–160 mg/einmal täglich) im Vergleich zu Amlodipin (5–
10 mg/1einmal täglich) bei 332 Typ-2-Diabetikern (durchschnittliches Alter: 58 Jahre; 265 Männer)
mit Mikroalbuminurie (Valsartan: 58 µg/min; Amlodipin: 55,4 µg/min), normaler oder erhöhter
Blutdruck und mit erhaltener Nierenfunktion (Plasma-Kreatinin <120 µmol/l). Nach 24 Wochen war
die UAE reduziert (p < 0,001), und zwar unter Valsartan um 42% (–24,2 µg/min; 95% CI: –40,4 bis –
19,1) und um etwa 3% (–1,7 µg/min; 95% CI: –5,6 bis 14,9) unter Amlodipin trotz ähnlicher
Blutdrucksenkungsraten in beiden Gruppen. Die „Diovan Reduction of Proteinuria“ (DROP)-Studie
untersuchte im Weiteren die Wirksamkeit von Valsartan im Hinblick auf die Senkung der UAE bei
391 hypertensiven Patienten (Blutdruck = 150/88 mmHg) bei Typ-2-Diabetes, Albuminurie
(Mittelwert = 102 µg/min; 20–700 µg/min) und erhaltener Nierenfunktion (mittleres Serum-Kreatinin
= 80 µmol/l). Die Patienten wurden auf eine von 3 Dosen von Valsartan randomisiert (160, 320 and
640 mg/einmal täglich) und 30 Wochen lang behandelt. Der Zweck der Studie war die Ermittlung der
optimalen Dosis Valsartan zur Senkung der UAE bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes.
Nach 30 Wochen war die prozentuale Veränderung der UAE seit Studienbeginn unter Valsartan
160 mg signifikant um 36% (95% CI: 22 bis 47%) und um 44% unter Valsartan 320 mg (95% CI: 31
bis 54%) reduziert worden. Es wurde gefolgert, dass 160 bis 320 mg Valsartan eine klinisch relevante
Senkung der UAE bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes bewirkt.
Hydrochlorothiazid
Der hauptsächliche Wirkort von Thiazid-Diuretika ist der frühdistale Tubulus. Es konnte gezeigt
werden, dass sich in der Nierenrinde ein Rezeptor mit hoher Affinität befindet, der die primäre
Bindungsstelle und den Wirkort von Thiazid-Diuretika, die den Na+Cl--Transport im frühdistalen
Tubulus hemmen, darstellt. Die Wirkung der Thiazide erfolgt durch eine Hemmung des Na+Cl--
Symports. Möglicherweise erfolgt durch eine kompetitive Besetzung der Cl--Bindungsstelle eine
Beeinflussung der Elektrolyt-Reabsorption. Direkt kommt es dadurch zu einer Zunahme der
Ausscheidung von Natrium und Chlorid in etwa äquivalenten Mengen, indirekt kommt es zu einer
Reduzierung des Plasmavolumens und nachfolgend zu einer Zunahme der Plasma-renin-Aktivität,
einer Zunahme der Aldosteronsekretion, einer verstärkten Ausscheidung von Kalium und einer
verminderten Serum-kalium-Konzentration. Die Renin-Aldosteron-Verknüpfung ist durch
Angiotensin II vermittelt, sodass bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid und Valsartan der
Kaliumverlust weniger ausgeprägt ist als bei einer Monotherapie mit Hydrochlorothiazid.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Valsartan/Hydrochlorothiazid Die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid wird bei gleichzeitiger Gabe mit Valsartan um ca. 30% reduziert. Die Kinetik von Valsartan wird bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid nicht nennenswert beeinflusst. Diese beobachtete Interaktion hat keinen Einfluss auf die gemeinsame Anwendung von Valsartan und Hydrochlorothiazid, weil in kontrollierten klinischen Studien eine deutliche blutdrucksenkende Wirkung gezeigt wurde, die größer ist als jene der Einzelsubstanzen oder
nach Placebo-Gabe.

Valsartan
Resorption
Nach oraler Einnahme von Valsartan alleine werden die Spitzenkonzentrationen von Valsartan im
Plasma in 2 bis 4 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 23%. Durch die
Einnahme während einer Mahlzeit wird die Exposition gegenüber Valsartan (gemessen anhand der
Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve = AUC) um etwa 40% und die
Spitzenplasmakonzentration (Cmax) um etwa 50% verringert. Allerdings sind die
Plasmakonzentrationen ab der 8. Stunde nach Einnahme von Valsartan, nüchtern oder mit einer
Mahlzeit, vergleichbar. Die Verringerung der AUC scheint jedoch keine klinisch relevante
Verminderung der therapeutischen Wirkung zu bewirken, und daher kann Valsartan entweder mit
oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Valsartan nach intravenöser Verabreichung beträgt im Steady-State
etwa 17 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Valsartan im Gewebe nicht ausgiebig verteilt. Valsartan
wird stark an Serumproteine (94–97%), vor allem an Albumin, gebunden.
Biotransformation
Valsartan wird nicht in hohem Maße einer Biotransformation unterzogen, da sich nur etwa 20% der
Dosis als Metaboliten wiederfinden. Ein Hydroxy-Metabolit wurde im Plasma in niedrigen
Konzentrationen identifiziert (weniger als 10% der AUC von Valsartan). Dieser Metabolit ist
pharmakologisch inaktiv.
Ausscheidung
Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t½α <1 h und t½ß etwa 9 h). Valsartan wird
primär biliär mit den Fäzes (etwa 83% der Dosis) und über den Urin (etwa 13% der Dosis),
vorwiegend in unveränderter Form, ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung beträgt die
Plasma-Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/h und die renale Clearance 0,62 l/h (etwa 30% der
Gesamt-Clearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 Stunden.

Hydrochlorothiazid
Resorption
Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid schnell resorbiert (tmax ca. 2 Stunden), wobei die
Resorptionscharakteristika unabhängig von der Darreichungsform (Suspension oder Tabletten) sind.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt 60-80% nach oraler Gabe. Es gibt
Berichte, dass im Vergleich zum nüchternen Zustand die gleichzeitige Einnahme mit Nahrung die
systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid sowohl erhöhen als auch verringern kann. Diese
Einflüsse sind gering und haben wenig klinische Bedeutung. Innerhalb des therapeutischen Bereichs
ist die Zunahme der mittleren AUC linear und dosisproportional. Die Kinetik von Hydrochlorothiazid
ändert sich bei wiederholter Gabe nicht, und bei einmal täglicher Gabe ist die Akkumulation minimal.
Verteilung
Die Verteilungs- und Eliminationskinetik wurde im Allgemeinen als biexponentielle Funktion
beschrieben. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4 bis 8 l/kg.
Zirkulierendes Hydrochlorothiazid ist an Serumproteine gebunden (4070%), hauptsächlich an
Albumin. Hydrochlorothiazid akkumuliert auch ungefähr 1,8-fach in Erythrozyten im Vergleich zum
Plasmaspiegel.
Elimination
Über 95% der resorbierten Hydrochlorothiazid-Dosis werden als unveränderte Substanz über den Urin
ausgeschieden. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration
als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus. Die terminale Halbwertszeit beträgt 6 bis 15 Stunden.
Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten
Im Vergleich zu jüngeren war bei älteren Patienten eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von
Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.
Begrenzte Daten lassen den Schluss zu, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid
sowohl bei älteren Gesunden als auch bei älteren Hypertonikern im Vergleich zu jungen, gesunden
Freiwilligen reduziert ist.
Nierenfunktionsstörungen
Bei der empfohlenen Dosierung von Co-Diovan ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30
bis 70 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich.
Für Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) bzw. unter
Dialyse liegen keine Erfahrungen mit Co-Diovan vor. Da Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden
wird, ist eine Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten, wohingegen Hydrochlorothiazid durch
Dialyse eliminiert werden kann.
Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch
aktive Sekretion in den Tubulus. Wie für eine Substanz, die nahezu ausschließlich über die Nieren
ausgeschieden wird, zu erwarten, hat die Nierenfunktion einen wesentlichen Einfluss auf die Kinetik
von Hydrochlorothiazid (siehe Abschnitt 4.3).
Leberfunktionsstörungen
In einer pharmakokinetischen Studie an Patienten mit leichter (n = 6) bis mäßiger (n = 5)
Leberfunktionsstörung war die Exposition gegenüber Valsartan im Vergleich zu gesunden Probanden
ca. 2 fach erhöht.
Zur Anwendung von Valsartan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten
vor (siehe Abschnitt 4.3). Leberfunktionsstörungen beeinflussen die Pharmakokinetik von
Hydrochlorothiazid nicht signifikant.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Die potenzielle Toxizität der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid wurde an Ratten und Krallenaffen in bis zu sechs Monate dauernden Studien nach oraler Applikation geprüft. Es ergaben sich keine Befunde, die eine Anwendung in therapeutischen Dosen beim Menschen ausschließen. Die bei den Untersuchungen zur chronischen Toxizität durch die Kombination hervorgerufenen Veränderungen dürften vor allem durch die Valsartan-Komponente ausgelöst worden sein. Das toxikologische Zielorgan war die Niere, wobei Krallenaffen empfindlicher reagierten als Ratten. Die Kombination verursachte, vermutlich über Veränderungen der renalen Hämodynamik, Nierenschäden (Nephropathien mit tubulärer Basophilie, Erhöhungen des Plasmaharnstoffs, des Plasmakreatinins und des Serumkaliums, Zunahme des Urinvolumens und der Elektrolyte im Urin, bei Ratten ab 30 mg/kg/Tag Valsartan + 9 mg/kg/Tag Hydrochlorothiazid, bei Krallenaffen ab 10 + 3 mg/kg/Tag). Diese bei Ratten verwendeten Dosen entsprechen dem 0,9- bis 3,5fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf einer mg/m2-Basis. Die bei Krallenaffen verwendeten Dosen entsprechen dem 0,3- bis 1,2fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf einer mg/m2-Basis (unter der Annahme einer oralen Dosis von 320 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid pro Tag bei einem 60 kg schweren Patienten). Hohe Dosierungen der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid verursachten eine Abnahme der roten Blutzell-Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit, bei Ratten ab 100 + 31 mg/kg/Tag; bei Krallenaffen ab 30 + 9 mg/kg/Tag). Diese bei Ratten verwendeten Dosen entsprechen dem 3,0- bis 12fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf einer mg/m2-Basis. Die bei Krallenaffen verwendeten Dosen entsprechen dem 0,9- bis 3,5fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf einer
mg/m2-Basis (unter der Annahme einer oralen Dosis von 320 mg Valsartan und 25 mg
Hydrochlorothiazid pro Tag bei einem 60 kg schweren Patienten).
Bei Krallenaffen kam es zu Schäden der Magenschleimhaut (ab 30 + 9 mg/kg/Tag). Die Kombination
rief ferner eine Hyperplasie der afferenten Arteriolen in der Niere hervor (bei Ratten bei 600 + 188
mg/kg/Tag; bei Krallenaffen ab 30 + 9 mg/kg/Tag). Diese bei Krallenaffen verwendeten Dosen
entsprechen dem 0,9- und 3,5fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von
Valsartan und Hydrochlorothiazid auf einer mg/m2-Basis. Die bei Ratten verwendeten Dosen
entsprechen dem 18- bzw. 73fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan
und Hydrochlorothiazid auf einer mg/m2-Basis (unter der Annahme einer oralen Dosis von 320 mg
Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid pro Tag bei einem 60 kg schweren Patienten).
Die oben erwähnten Effekte scheinen durch die pharmakologischen Wirkungen hoher Dosierungen
von Valsartan (Blockade der durch Angiotensin II induzierten Hemmung der Reninfreisetzung mit
Stimulation der reninproduzierenden Zellen) hervorgerufen zu werden und treten auch bei ACE-
Hemmern auf. Für die Anwendung therapeutischer Dosierungen von Valsartan beim Menschen
scheinen diese Befunde keine Relevanz zu haben.
Die Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid wurde nicht auf Mutagenität, Chromosomenbrüche
oder Kanzerogenität getestet, da es keine Hinweise auf eine Interaktion zwischen den beiden
Substanzen gibt. Jedoch wurden Valsartan und Hydrochlorothiazid einzeln diesbezüglich untersucht.
Hierbei gab es keine Hinweise auf Mutagenität, Chromosomenbrüche oder Kanzerogenität.
Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Dosen (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der
Tragzeit und der Säugeperiode zu einem geringeren Überleben, einer geringeren Gewichtszunahme
und einer verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelentwicklung und Hörkanalöffnung) bei den
Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in etwa
18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m2-Basis empfohlenen
Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg
schweren Patienten aus). Ähnliche Befunde wurden mit Valsartan/Hydrochlorothiazid bei Ratten und
Kaninchen beobachtet. In Studien zur embryo-fetalen Entwicklung (Segment II) mit
Valsartan/Hydrochlorothiazid an Ratten und Kaninchen wurden keine Hinweise auf Teratogenität
gefunden. Es wurde jedoch eine toxische Wirkung auf den Fetus, die mit einer maternal toxischen
Wirkung einherging, beobachtet.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
Liste der sonstigen Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Crospovidon, Magnesiumstearat Filmüberzug: Co-Diovan 80 mg/12,5 mg: Hypromellose, Macrogol 8000, Talkum, rotes Eisenoxid (E172), gelbes Eisenoxid (E172), Titandioxid (E171) Co-Diovan forte 160 mg/12,5 mg: Hypromellose, Macrogol 8000, Talkum, Titandioxid (E171), rotes Eisenoxid (E172) Co-Diovan fortissimum 160 mg/25 mg: Hypromellose, Macrogol 4000, Talkum, Titandioxid (E171), rotes Eisenoxid (E172), gelbes Eisenoxid (E172), schwarzes Eisenoxid (E172)
Co-Diovan 320 mg/12,5 mg:
Hypromellose, Macrogol 4000, Talkum, Titandioxid (E171), rotes Eisenoxid (E172), schwarzes
Eisenoxid (E172)
Co-Diovan 320 mg/25 mg:
Hypromellose, Macrogol 4000, Talkum, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172)
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3
Dauer der Haltbarkeit

Co-Diovan 80 mg/12,5 mg, Co-Diovan forte 160 mg/12,5 mg, Co-Diovan 320 mg/12,5 mg, Co-Diovan
320 mg/25 mg: 3 Jahre Co-Diovan fortissimum 160 mg/25 mg: 2 Jahre
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PE/PVDC Alu oder PVC/PVDC/Alu-Blisterpackungen: 7 (Co-Diovan 320 mg/12,5 mg, Co-Diovan 320 mg/25 mg ), 14; 28; 30 (Co-Diovan 80 mg/12,5 mg), 56, 98; 280 Filmtabletten PVC/PE/PVDC Alu oder PVC/PVDC/Alu - perforierter Blister zur Abgabe von Einzeldosen Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG

Novartis Pharma GmbH, 1020 Wien
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)

Co-Diovan 80 mg/12,5 mg :1 - 22463
Co-Diovan forte 160 mg/12,5 mg: 1 – 25101
Co-Diovan fortissimum 160 mg/25 mg: 1-25735
Co-Diovan 320 mg/12,5 mg: 1-27297
Co-Diovan 320 mg/25 mg: 1-27298
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Co-Diovan 80 mg/12,5 mg: 26.03.98/ 29.05.2010
Co-Diovan forte 160 mg/12,5 mg: 17.10.2003/ 29.05.2010
Co-Diovan fortissimum 160 mg/25 mg: 14.02.2005/ 29.05.2010
Co-Diovan 320 mg/12,5 mg: 23-Nov-2007/ 29.05.2010
Co-Diovan 320 mg/25 mg: 23-Nov-2007/ 29.05.2010
10.
STAND DER INFORMATION

Dezember 2011

Verschreibungspflicht/ Apothekenpflicht
Rezept- und apothekenpflichtig

Source: http://www.hepatitis-info.at/ejbfile-5194/at-codiovan/de/CoDiovan/pro/fachinformationen/948205_F_FI_11-12-22_CoDiovan_160%2025_Gamme%20IB%2075%20HCT.pdf

10620_2008_353_54_2-web 406.408

Severe Hepatotoxicity Due to Hydroxycut: A Case ReportReceived: 13 April 2008 / Accepted: 15 May 2008 / Published online: 26 July 2008 Ó Springer Science+Business Media, LLC 200831–103 U/l), total bilirubin of 18.1 mg/dl (normal 0.2–1.1mg/dl), conjugated bilirubin of 9.0 (normal 0.0–0.2 mg/dl),A 28-year-old male was transferred to our institution with 3albumin level of 4 g/dl (normal 3

Administration of amiodarone during resuscitation of ventricular arrhythmias

Authors: Heather D. Eppert, PharmD, BCPS, and Kara B. Goddard, BS, Maryville and Knoxville, TNAmiodaroneisanantiarrhythmicdrugindicatedin administrationofamiodaroneisasanintravenousbolusthe treatment of ventricular arrhythmias. Earlydose. In the typical medical setting, the preferred standardstudies evaluating amiodarone for the managementof practice is to prepare an infusion of amiodarone di

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