Immundiagn. praxisreport m�ller

Bopserwaldstraße 26 • D-70184 Stuttgart • Telefon 0711/16418-0 • Telefax 0711/16418-18
IMMUNDIAGNOSTIK
PRAXISREPORT
Was kann das Immunsystem gegen Krebs
ausrichten?
Immunmodulatorische Ansätze auf der Basis eines Immunprofils
nicht jedoch die Erythrozyten der Frau. Sie hatte also auf die inkompatiblen Spender- Antikörper gegen ein Antigen entwickelt, spielt. So haben Patienten, die wegen ei- pressiva behandelt werden müssen, eindeutlich höheres Risiko für eine Reihe vonKrebsarten als andere. Umgekehrt zeigtein Fall, der sich 1972 in den USA zutrug,daß das Immunsystem einen Tumor be-zwingen kann: Die Frau war an einemOvarialkarzinom erkrankt, mußte dann je-doch wegen eines Magengeschwüresoperiert werden und erhielt eine Blut-transfusion. Da das Geschwür nicht ab-heilte, mußte sie sich einer weiteren Ope-ration unterziehen, wobei sie wiederSpenderblut erhielt. Daraufhin entwickel-te die Frau Symptome, die an eine Unver-träglichkeitsreaktion denken ließen, wassich auch bestätigte, wenngleich sich nurAntikörper gegen ein Gangliosid nach-weisen ließen, die normalerweise keinewesentlichen Komplikationen mit sichbringen. Überrascht stellten jedoch dieÄrzte wenige Wochen später fest, daß sich Abb. 1. Leukozyten, die eine Krebszelle (Bildmitte) attackieren in 5000-facher Vergrößerung.
IMMUNDIAGNOSTIK PRAXISREPORT
Immunogenität von Tumoren und
Immunüberwachung
mer ausgefeiltere Techniken der ex-vivoExpansion und Manipulation von Immun-zellen entwickelt werden, kann man hof- fen, daß eines Tages für viele Patienten argumentieren, daß die Tumorzelle ja ein körpereigenes Produkt sei, die Aufgabedes Immunsystem jedoch nur in der dafür ist, daß Patienten mit einem Tumor stenz von bösartigen Zellen zwar erkennt, fällig oder nach Manifestation eines be- einen Tumor diagnostiziert, Fieber oderandere entzündliche Symptome, die sievielleicht frühzeitig auf ihre Krankheit auf-merksam hätten machen können. Den- Das Zeichen der antitumoralen Im-
noch ist, wie man heute weiß, die Sachla- munreaktion: Aktivierung
ge eine andere. Transformiert eine Zellezur Tumorzelle, liegt diesem Vorgang eine Veränderung des genkontrollierten Diffe- auf eine Tumorzelle, die ein anderes für renzierungs-, Überlebens- und Proliferati- trägt, bindet sich dessen Rezeptor an das relevant ist dabei, daß sich bei diesen bio- Antigen, wodurch in der T-Zelle durch io- lare Struktur der Zelloberfläche verändert.
bilitätsantigenen, so löst dieses eine Reak- Proteine sind, die andere Zellen modulie- tion von natürlichen Killer-Zellen aus, die dann solche Zellen, die sich nicht als zum "Selbst" gehörend ausweisen können, ly- sieren. Geht die Entartung dagegen mit ei- Ausbreitung des initialen Stimulus, da die von Antigenen einher, ruft dieses das spe- in eine noch stärkere und effizientere Ge- zahl von Zytokinen, die man kennt, spielt das Interleukin 2 (IL-2) eine zentrale Rolle.
in den letzten Jahren zahlreiche tumoras- reagieren. Da die Forschung in diesem Be- reich sehr intensiv ist und dabei nicht nur gemacht werden, dieses "Nicht-Selbst" zu zerstören. Die Art, mit der Effektorzellen IMMUNDIAGNOSTIK PRAXISREPORT
das Ziel zerstören, ist sehr unterschiedlich dere eine langanhaltende, einer Entartung des entzündeten Gewebes förderlich sein in der Lage sind, Antikörper zu generieren ein erhöhtes Krebsrisiko. Es sind jedoch entartete Zelle treffen, diese mittels be- nicht ausschließlich solche Krankheiten, stimmter Enzyme (Perforine) durchlöchern fektion mit Helicobacter pylori in den Ver- zieren. Ähnlich fungieren die natürlichen klärung für die krebsfördernde Wirkung lulären Aktivierung profitieren und unter von sterilen und infektbedingten Entzün- dungen dürfte einerseits darin zu finden und somit das gesamte zelluläre Angriffs- sind, und zum anderen darin, daß die imchronischen Entzündungsvorgang mit in-volvierten Lymphozyten Zytokine freiset-zen, die teilweise die Proliferation der be- Veränderung
Neoplasie
Bewertung
im zellulären
Immunprofil
den bereits transformierten Zellen zu ei-ner verbesserten Überlebenschance ver- Die tumorassoziierte Aktivierung
im zellulären Immunprofil – ein
zweischneidiges Schwert?
wehrsystem beschreiben, sind einerseitsdie Gesamtleukozytenzahl und das weiße Blutbild, das die proportionale Aufteilung Granulozyten, Monozyten und Lympho-zyten angibt. Andererseits ist es die Zu- sammensetzung der Lymphozyten, die ausverschiedenen Zelltypen bestehen, dieauch unterschiedliche Fähigkeiten im Ge-füge der Immunabwehr haben. Heutzuta- Tabelle 1. Merkmale der Immunreaktion im zel- lulären Immunprofil bei verschiedenen Tumorer-krankungen IMMUNDIAGNOSTIK PRAXISREPORT
Zellen. Die wichtigsten T-Zell-Untergrup- pen sind die T-Helfer-Zellen und die Sup- len, während die Patienten mit Leberzell- pressor/zytotoxischen T-Zellen. Die Koex- Ca., Prostata-Ca. und Ovarial-Ca. höhere definiert aktivierte (langzeitaktivierte) T- Zellen. Darüber hinaus gibt es T-Lympho- len hatten. Bei Prostata-Ca.-Patienten war außerdem auffällig, daß bei ihnen im Ver- pression sensibilisiert und aktiviert wer- den können und ihr Ziel direkt oder anti- körpervermittelt zytotoxisch angreifen, die Zellen anzutreffen waren (Präferenzfaktor: Helfer: ‚Suppressor-Verhältnis im Durch- schnittl höher war als bei Gesunden.
ein "zelluläres Immunprofil". Es kann umweitere Parameter ergänzt werden, sinn- Derzeit prüfen wir, ob man aus einer Hel- voll ist z.B. eine Subtypisisierung von T- Helfer-Zellen, die anzeigt, wieviele Hel- fer-Zellen kurzzeitaktiviert (CD25-positiv) tatsächlich bestätigen dürfte, da die mei- immer vorliegt, erhöhte IL-2 Rezeptor-po- Untersucht man bei Patienten, die an ei-nem Tumor erkrankt sind, das zelluläre Mediatoren des
Wirkungsweise
Immunprofil, ergibt sich ein sehr hetero- Immun-Escape
genes Gesamtbild. Diese Uneinheitlich-keit dürfte nicht nur auf interindividuelleUnterschiede der zellulären Immunität auch vom erreichten Tumorstadium ab-hängig sein. Wir sind dennoch der Frage moren u.U. Reaktivitätszeichen feststellen nom, 130 mit Colonkarzinom, 146 mitOvarialkarzinom, 56 mit Pankreaskarzi- Melanom und 101 mit Prostatakarzinom.
Hinsichtlich der Mittelwerte einzelner Im- Fas-Liganden, der an denFas-Rezeptor der Lympho- te Unterschiede zu einem Kollektiv gesun-der Probanden. So war bei Patienten mitBronchial-Ca. eine höhere Gesamtleuko- IMMUNDIAGNOSTIK PRAXISREPORT
Weshalb entkommen Tumoren dem
Immunsystem dennoch?
sie mit Chemo- und/oder Strahlentherapiebehandelt wurden. Andere zeigen vermin- ebenfalls als Hinweis für ein gestörtes Im- bildet, daß das Immunsystem schon früh- zeitig eine entartete Zelle erkennt, kommt es, wie es unübersehbar ist, oft zu einem solche Zellen des Abwehrsystems betrifft, gibt es verschiedene Erklärungen, die im Rolle spielen. Solche Alterationen lassen sich mittels eines zellulären Immunprofils, lierendes Signal zu schwach sein, um eine Noch wesentlicher ist jedoch, daß die Tu- haben, dem Immunangriff zu entkommen.
lich ist. Die Suppressor/zytotoxischen T- Einerseits tendieren sie dazu, ihr Antigen- Muster zu verändern oder verstecken sich ben, womit sich die Helfer:Suppressor-Ra- ren, das sie dann für die Mehrzahl angrei- fender T-Zellen quasi uninteressant macht. (CTL) verweisen zumindest bedingt auf ei- chanismen entwickelt, die über die direk- aktivierten T-Zellen führen zunächst zu der Frage, ob sich darin eine dauerhafte, oder bereits eine Überstimulation. Daß es funktionell und quantitativ zu kompromit- tieren, so daß große Tumoren oft sogar ei- T-Helfer-Zellen zwar auch verstärkt lang-zeitaktiviert, zeigen jedoch einen vermin-derten Anteil von solchen Zellen, die denIL-2 Rezeptor tragen. Zweitens hätte eine Immundepression bei Tumoren im
tatsächlich adaptive Aktivierung zu einer fortgeschrittenen Stadium
Proliferation, d.h. zu einer Vermehrungvon T-Lymphozyten führen müssen. Die- ses ist jedoch nicht der Fall. Im Gegenteil was dafür spricht, daß die Aktivierung un- IMMUNDIAGNOSTIK PRAXISREPORT
Abb. 2. Beispiel eines zellulären Immunprofils beim Tumorpatienten: massive Immunkompromittierung.
Das alterierte zelluläre Immunpro-
fil im Einzelfall – charakteristische
fälle von Zellzahlen jenen, die man auch Konstellationen und ihre Bewer-
bei Virusinfektionen beobachtet. In derPraxis ist es jedoch schon von vornherein so, daß der Therapeut von seinem Tumor-patienten nur deshalb ein zelluläres Im-munprofil anfertigen läßt, um über seinen sie geeignet, einen Tumor zu diagnostizie- ren oder ein Tumorstadium festzulegen.
Hinterkopf haben, ob die Analyse bei sei- IMMUNDIAGNOSTIK PRAXISREPORT
vierte T-Lymphozyten ins Auge fallen.
ein Tumorrezidiv hervorbringen könnte.
Selbst wenn dafür aus klinischer Sicht nur-oder besser wahrscheinlich nur- die Tu- gilt es zu bedenken, daß aktivierte T-Lym- phozyten langlebig sind. Ein Patient, bei dachtszeichen sein, vorausgesetzt der Pa- tient setzt sich nicht mit einem Virusinfekt dere ausschließen, so daß wir davon abra- Rezidiv ergibt. Dieses läßt vermuten, daß es sich bei diesen Alterationen nur um ei- ne immunologische Narbe handelt, alsoum das Abbild von Vorgängen, die unter Besonders gilt dieses für Einzelbefunde, bei denen z.B. beträchtlich erhöhte akti- jetzt aber nicht mehr induziert werden.
Hypoergie, tw. noch um-kehrbare immunlog. Ver-lustsituation prägte abs. Lymphozy- unauffällig, abs. TH abs. z.T.
Ausschluß einer inter-kurrenten Virusinfektion nicht-immunogene, me-tastasierende Tumoren Tabelle 3. Bevorzugte Veränderungen im zellulären Immunprofil bei unterschiedlichem Tumorstatus IMMUNDIAGNOSTIK PRAXISREPORT
Immuntherapien – welche Strategi-
en lassen sich aus einem Immun-
profil ableiten?
sein, einen Patienten, dessen Immunsy-stem schon beträchtlich aktiviert ist und inTeilbereichen zelluläre Expansionen zeigt, klinischen Studien erprobten spezifischen Freisetzung solcher Zytokine führen kann, Zustandes aus. So wäre es z.B. unsinnig, das Herceptin, einen monoklonalen Anti-körper gegen das HER-2/neu-Epitop, das auf das Analysenblatt alleine auf das Hel- fer:Suppressor-Verhältnis zu richten, da ei- ne Verminderung der Verhältniszahl mehr- Abb 3. Beispiel eines zellulären Immunprofils. Invertierte CD4/CD8-Ratio wegen hoher CD8+Lymphozyten.
IMMUNDIAGNOSTIK PRAXISREPORT
zum einen kann sie sich alleine oder vor- me bedarf. Es treten jedoch auch oft Kon- als erforderlich erscheinen lassen. Immer sind dabei auch die klinischen Verhältnis- gleichzeitig noch hohe Werte für NK-Zel- Tabelle 4 gibt einige Beispiele für adju- drücken, sondern eine produktive Aktivie- Therapieformen (Tab. 5) sollte jedoch den Sicht wünschenswert ist, aber keinesfalls Zelluläres Immunprofil
Klinische Situation
Denkbare Intervention
Zweck
Koexpression von T-Hel-fer-Zellen, niedrige B-Lymphozyten, normaleoder geringgradig erhöh-te aktivierte (HLA-DR+)T-Lymphozyten normale , niedrige odergeringgradig erhöhte ak-tivierte T-Zellen, normaleoder niedrige H/S-Ratio Tabelle 4. Konstellationen im zellulären Immunprofil und ihre therapeutischen Implikationen IMMUNDIAGNOSTIK PRAXISREPORT
Adjuvante Immun-
Zweck
Immunol. Indikatoren
Ziel
therapeutika
2R, Abnahme der RelationCD3+DR+ zu CD3+ total Tab. 5 Synopsis adjuvanter unspezifischer Immuntherapeutika IMMUNDIAGNOSTIK PRAXISREPORT
Therapie-Hinweis 1
Weihrauch (Boswellia): Nachgewiesene Wirksamkeit bei der
Behandlung entzündlicher Erkrankungen.
Das Gummiharz des indischen Weihrauchbaums Boswellia serrata ist ein traditionellesArzneimittel in der ayurvedischen Medizin, das in Indien seit 3000 Jahren für eine Reiheentzündlicher Krankheiten, wie zum Beispiel die rheumatoide Arthritis, angewandt wird.
Die Wirkbestandteile dieses Harzes sind Boswelliasäuren. Diese Boswelliasäuren besit-zen entzündungshemmende Eigenschaften, in dem sie die bei einer Vielzahl von chroni-schen entzündlichen Erkrankungen gesteigerte Leukotrienproduktion vermindern. DieseVerminderung wird über eine spezifische, konzentrationsabhängige und kompetitiveHemmung der 5-Lipoxygenase erreicht, einem Enzym, das in der Arachidonsäurekaskadedas Schlüsselenzym für die Leukotrienbiosynthese (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4) ist. Da einegesteigerte Leukotrienproduktion bei Erkrankungen wie der Colitis ulcerosa, dem MorbusCrohn, dem Asthma bronchiale, der Schuppenflechte und den rheumatischen Erkrankun-gen als mitverantwortlich für die Aufrechterhaltung der Entzündung angesehen wird, wur-den schon viele Anstrengungen unternommen, eine Substanz mit selektiven 5-Lipoxygen-ase-Hemmeigenschaften zu entwickeln, was bisher nicht gelang, aber offenbar schon vonder Natur bereitgehalten wurde.
In einigen klinischen Untersuchungen wurden nun Extrakte aus Boswellia serrata bei ei-ner limitierten Anzahl von Patienten mit chronischer Polyarthritis eingesetzt. Die Ergeb-nisse sind vielversprechend, da 60-70% der Fälle einen Rückgang der Schmerzen, derSchwellung und der Gelenksteifigkeit zeigten. Ähnliches scheint für die Behandlung derColitis ulcerosa zu gelten, bei der in einer offenen Studie in Indien an 34 Patienten in 80Prozent der Fälle eine Remission auftrat. Außerdem wird berichtet, daß Extrakte aus Bos-wellia-serrata-Harz bei Patienten mit Hirntumoren das peritumorale Hirnödem drastischreduzieren kann.
Die Toxizität von Boswelliaharz ist gering. Nebenwirkungen (gastrointestinale Beschwer-den, allergische Reaktion) wurden bei bestimmungsgemäßem Gebrauch nur in geringemUmfang beschrieben.
Die therapeutischen Erwartungen an den Wirkstoff sind wohl gerade deshalb so hoch,weil man von fehlenden oder geringen unerwünschten Nebenwirkungen ausgehen kannund man ihn zusätzlich zur laufenden Therapie einsetzen kann. Mit der Besserung der Be-schwerden wäre es denkbar, daß man z.B. Basistherapeutika wie Corticosteroide, aberauch Schmerzmittel mit ihren zum Teil erheblichen Nebenwirkungen, in der Dosis redu-zieren kann. Allerdings sollte man nie andere Medikamente abrupt zugunsten von Bos-wellia serrata absetzen oder annehmen, daß die Einnahme von Boswellia serrata die Be-treuung durch den Therapeuten ersetzt.
Im Rahmen von Einzelfallbeobachtungen konnte man mit einer Dosierung von 1200 mg(3 Tabletten) pro Tag bei Patienten mit chronischen entzündlichen Krankheiten deutlicheBesserungen des Beschwerdebildes sehen. In der Therapiestudie an Patienten mit malig-nen Gliomen wurde die ausgeprägteste Reduktion des perifokalen Ödems unter einerDosierung von dreimal täglich 1200 mg beobachtet, wobei auch nur diese (höchste) Do-sierung mit einer deutlichen Besserung der klinischen Symptomatik verknüpft war.
IMMUNDIAGNOSTIK PRAXISREPORT
Über die Hemmwirkung auf die Leukotrienbiosynthese hinaus wurde in der Zwi-schenzeit beschrieben, daß Boswelliasäuren, allerdings in wesentlich höheren Konzen-trationen, in vitro die Proliferation von Tumorzellen wie HL60, Glioblastomzellen undMelanomzellen hemmen.
Zusammensetzung und Verfügbarkeit1 Tablette des Präparates Sallaki oder des identischen in einem Kanton der Schweiz zu-gelassenen Präparates mit dem Handelsnamen H15 enthält 400 mg Trockenextrakt Bos-wellia serrata. Beide Präparate sind in Deutschland bislang nicht zugelassen. Deshalbmuß H15 über eine Apotheke entsprechend § 73 AMG aus dem Ausland bezogen wer-den. Es ist verschreibungspflichtig. Einzelverordnungen können über InternationaleApotheken, z.B. Internationale Apotheke Stuttgart, Kronprinzstr. 16/1, 70173 Stuttgart(Tel.: 0711-2247820) vorgenommen werden. Therapie-Hinweis 2
Cimetidin: Ein Immunmodulator in der adjuvanten Krebstherapie
Cimetidin ist ein selektiver Histamin-2 Rezeptor Antagonist, der zunehmend für die Be-handlung immunsuppressiver Zustände interessant wird, nachdem entdeckt wurde, daßSuppressor-T-Lymphozyten Histamin (H2)-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche haben undgezeigt werden konnte, daß mit diesem Antagonisten die Wirkung von Suppressor-Zellensowohl auf zellvermittelte als auch auf humoralvermittelte Immunreaktionen vermindertwerden kann. Die Desinhibition führt zudem zum Anstieg von T-Helfer-Zellen und erhöhtdie NK-Zellaktivität. Untersuchungen wurden inzwischen bei verschiedenen Probandenund Patientengruppen durchgeführt, bei denen man eine suppressive immunologischeAusgangslage vermutete. So konnte gezeigt werden, daß Cimetidin z.B. den durch einenoperativen Eingriff verursachten Defekt der mitogen-stimulierten Lymphoproliferation auf-hob. Erste vorläufige Ergebnisse liegen auch zur Wirksamkeit von Cimetidin in der Thera-pie von Patienten mit Varizella zoster und mit Herpes simplex Infektionen vor, ebensovielversprechend sind auch die bisherigen Daten zur Behandlung von Patienten mit mu-kokutaner Candidiasis und mit Hypogammaglobulinämie auf der Grundlage eines com-mon variable immunodeficiency syndrome (CVID). Da nicht nur diese klinischen Zustän-de an eine Dysregulation des Immunsystems denken lassen, sondern sich solche von Sup-pressor-Zellen abhängigen Hypoergien auch bei Krebspatienten entwickeln, wurde nuneine randomisierte plazebo-kontrollierte Studie an Patienten mit kolorektalen Karzino-men vorgenommen, um zu prüfen, ob Patienten, die Cimetidin erhalten, eine höhereÜberlebenszeit haben und ob sie mehr Lymphozyten im Tumorgebiet aufweisen. Die Ein-nahme von Cimetidin in einer Dosierung von 2 mal täglich 800 mg scheint tatsächlich ei-nen Überlebensvorteil mit sich zu bringen, wenngleich für die ganze Gruppe nur einTrend auszumachen war. Einen signifikanten Vorteil hatten jedoch jene Patienten, derenTumor nicht mit einer Replikationsanomalie behaftet war. Wahrscheinlich ist, daß ver-schiedene Wirkungsmechanismen für den Überlebensvorteil sorgen. So gibt es erste Stu-dien, die zeigen, daß Cimetidin auch in der Lage ist, die Adhäsion von Krebszellen anGefäßendothelien zu verhindern, indem es die Expression von E-Selektin herunterregu-liert, was im Endeffekt einer antimetastasierenden Wirkung entspricht.

Source: http://www.heitele.info/medizin%20%20papers/krebs/Immundiagnostik%20bei%20krebs.pdf