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Der mdr1-defekt

Der MDR1-Defekt
eine kleine Zusammenfassung des Seminars am 22.10.2005 unter Leitung von Dr. Joachim M. Geyer,Dipl. oec. troph. Barbara Döring und Josè R. Godoy Berthet.
MDR ist die Abkürzung für „Multi Drug Resistance“.
Das MDR1-Gen ist zuständig für die Bildung von P-glycoprotein (P-gp). P-gp wird benötigtfür den Membrantransport von Arzneistoffen (oder anderen Substanzen). Um dieAuswirkungen eines Defektes dieses Gens zu verstehen braucht man eine kurze Erläuterung,wozu es (bzw. P-gp) eigentlich notwendig ist.
Dr. Geyer erklärte hierzu leicht verständlich die Funktionsweise der Blut-Hirnschranke(wenngleich dieses Gen auch nicht nur hier benötigt wird). Zur fehlerfreien Funktion wird P-gp benötigt in: LeberNiereDünn- und DickdarmBlut-Hirn-SchrankeBlut-Hoden-SchrankeBlut-Plazenta-Schranke.
Wir sehen also, dass Hunde mit MDR1-Defekt nicht nur im Gehirn betroffen sind. Leiderscheinen wir bisher nur die Spitze des Eisberges zu kennen.
Das Gehirn ist mit Blutgefäßen durchzogen, die es mit Sauerstoff, Nährstoffen etc. versorgen.
Hierzu ist die Innenwand der Blutgefäße mit Endothelzellen ausgekleidet. Diese muss man sich wie kleine, dicht schließende Schleusen vorstellen. In denEndothelzellen befinden sich sogenannte selektive Membrantransporter. Selektiv, weil siejeweils bestimmte Stoffe, die gerade benötigt werden, gezielt aus dem Blut selektieren und insGehirn transportieren. Das können z.B. Aminosäuren, Vitamine, Mineralstoffe oder Glukosesein. Durch einen entgegengesetzten Efflux durch Membrantransporter schützt sich dasGehirn vor dem Eindringen von Fremdstoffen. Das intakte MDR1-Gen schützt aber auchKrebszellen vor der Zerstörung durch eine Behandlung mit Chemotherapie. Daher wird in derKrebstherapie mitunter versucht, P-gp zeitweilig gezielt auszuschalten.
Die meisten Fremdstoffe wie Arzneimittel, Umweltgifte etc. sind lipophil, was soviel bedeutetwie fettliebend. Sie haben die Angewohnheit, sich an Fett zu binden und dort anzureichern.
Lipophile Stoffe können die Membranbarriere der Blut-Hirn-Schranke überwinden, werdensie nicht durch MDR1 zurückgehalten. Entdeckt wurde das MDR1 1976 in Zellen (CHO), die gegen Chemotherapie resistent waren.
Die funktionierende Schranke in der Zelloberfläche machte diese Krebszellen dabeiunangreifbar.
Um den Auswirkungen dieses Proteins weiter auf die Spur zu kommen wurden Versuche mitsogenannten „Knock-Out-Mäusen (k.o.)“ durchgeführt, bei denen MDR1 gezielt ausgeschaltet wurde. Dieser MDR1-Defekt ist also gezielt hervorgerufen wurden, imGegensatz zum MDR1-Defekt des Hundes. Diese k.o. Mäuse sind phänotypisch (vom Erscheinungsbild her) absolut unauffällig. Entdecktwurde aber eine Überempfindlichkeit gegen Ivermectin 1994 eher zufällig, da in einem Labormit diesen Mäusen ein Milbenbefall eintrat und man diesen mit Ivomec® (Ivermectin)behandelte.
Am nächsten Morgen waren alle Mäuse ohne intaktes MDR1-Gen (-/-) tot. Alle anderen undauch die, die nur ein defektes Gen trugen (+/-) waren vollkommen fit. Der Verdacht lagnatürlich nahe, dass es eine bisher unbekannte Reaktion auf Ivermectin bei den reinerbig vomMDR1-Defekt betroffenen Mäusen gegeben hat. Um dieses zu belegen führte man einensogenannten LD 50-Test an den Mäusen (+/+, +/- und -/-) durch. LD50 (= letale Dosis 50%) ist diejenige Dosis, bei welcher 50% aller Versuchstiere sterben. Die LD50 liegt für die MDR1 (-/-) bei 0,7 – 0,8 mg Ivermectin /kg Körpergewicht, für die MDR1 (+/+) Mäuse aber bei 50 –60 mg/kg Körpergewicht. Da Mäuse und Ratten als allgemein unempfindlicher gegenüberGiften gelten, Hunde aber nicht, ist die Toleranzgrenze bei MDR1(-/-) - Collies sicher umeiniges niedriger.
Schon 1983 berichtete W.C. Campbell über einen Wirkstoff namens Ivermectin, der einewirkungsvolle Waffe gegen Parasiten darstellte, - und zwar sowohl gegen innere wie auchäußere. Das war revolutionär, denn bis dahin konnte man entweder innere oder äußereParasiten bekämpfen (oder man musste zwei Wirkstoffe miteinander kombinieren), ein sopraktisches Allroundpräparat hatte es zuvor nicht gegeben.
Aber bereits im selben Jahr berichtete R.L. Seward über unerwünschte Reaktionen von
Hunden, denen Ivermectin verabreicht worden ist. In der Hauptsache handelte es sich dabei
um Collies. Man nannte diese Collies fortan „Ivermectin-sensitive Collies“ (ISC). Wir sehen
also, dass diese Überempfindlichkeit nicht erst seit Gestern vorhanden ist.
Für Ivermectin-sensitive Collies ist eine Dosis von 200 µg/kg Körpergewicht Ivermectin
tödlich! Andere (ohne MDR1-Defekt) tolerieren 2000 µg/ kg Körpergewicht, also das
Zehnfache !
Nach 600 µg/kg Körpergewicht hat der ISC eine 31-fach höhere Konzentration im Gehirn als
im Plasma, während andere Spezies einen Gehirn/Plasma-Quotienten von 0,01 – 0,1 haben.
Die Folgen nach einer normal dosierten Gabe von Ivermectin (oder anderen Avermectinen)bei den betroffenen Tieren können wie folgt aussehen: - Ataxie - Tremor- Desorientiertheit- Hypersavilation- Mydriasis- Überempfindlichkeit gegen taktile (berührende) und akustische Reize- Koma- Tod In den allermeisten Fällen ist die Gabe von Ivermectin in entsprechender Dosis für ISC oderandere betroffene MDR1(-/-) - Hunde tödlich. Man kann versuchen, den Hund durchintensivmedizinische Behandlung zu stabilisieren, allerdings hilft das nur selten. Fragen Sie also niemals NACH der Verabreichung eines Medikamentes/Insektizides, ob Ihr MDR1-defekter Hund dieses verträgt. Viel kann man im Nachhinein nämlich nicht mehr tun.
Auch sind bleibende Schäden nach einem länger andauernden Koma nicht auszuschließen,weder im Hirn noch an den Organen, Leber, Niere, Darm etc.
Da ich Australian Shepherds züchte, habe ich mir nur die relevanten Zahlen für diese Rassenotiert, - sollten Sie eine andere betroffene Hunderasse besitzen informieren Sie sich dochbitte bei der Universität Gießen: Schauen Sie in nächster Zeit bitte öfter einmal dort hinein, die Seite wird überarbeitet undumfangreicher werden.
Ebenfalls geforscht wird an der Universität Washington/USA; deren Liste über Wirkstoffe,die dem MDR1-Defekt betroffenen Hund gefährlich werden kann, sich leicht von der der UniGießen unterscheidet: Von 333 getesteten Australian Shepherds erwiesen sich 67,9 % als +/+ = nicht betroffen, 25,2 % als +/- = Träger und 6,9 % als -/- also betroffen.
Es stehen uns Aussie-Züchtern also (wenigstens theoretisch) 2/3 Hunde unserer Rasse alsmögliche freie Zuchtpartner (+/+) zu unseren (-/-) - Hunden oder (+/-) - Hunden zurVerfügung, - sofern diese getestet wären jedenfalls.
Betroffene Hunderassen können sein:Collie (Kurz- und Langhaar), Sheltie, Australian Shepherd, Mini Australian Shepherd,Wäller, Bobtail, Border Collie und Bearded Collie. Bei den Bearded Collies hat man bisherkeinen betroffenen Hund oder Träger gefunden, allerdings wurden auch nur 29 Beardiesgetestet, so dass das auch Zufall sein kann. Weitere betroffene Rassen sind der EnglishShepherd, Longhaired Whippet, McNab, Silken Windhound, wobei die letzteren inDeutschland eher selten sind.
Kommen wir zu der Allel-Frequenz (Häufigkeit des defekten Allels im Vergleich zu allenvorhandenen Allelen = 2 Allele pro Tier). insgesamt getestete Hunde:
Allel-Frequenz:
Die Allel-Frequenz ist also weltweit in etwa gleich (zwischen 51 und 64 %).
Bestimmte Arzneistoffe (nicht nur Ivermectin) verursachen beim MDR1(-/-) betroffenenHund nicht nur eine höhere Anreicherung im Gehirn, sondern auch in der Leber. Denn die Ausscheidung der Wirkstoffe funktioniert nicht mehr richtig. Nach 90 Minuten stellt man einestarke Anreicherung im Hirn und den Hoden fest. Der Wirkstoff staut sich in der Leber, wirdviel zu langsam ausgeschieden. Die Ausscheidung im Darm ist sehr vermindert, derBlutspiegel viel höher als normal.
Hier einige Beispiele:Ivermectin: 87 x höher im HirnDigoxin: 35 x höher im HirnLoperamide: 13 x höher im Hirn Dr. Geyer setzt die Liste hier noch fort, leider konnte ich nicht schnell genug mitschreiben.
Therapiezwischenfälle gab es nach Gaben von Ivermectin, Moxidectin, Doramectin und
Loperamid.
Es ist wissenschaftlich dokumentiert, dass -/- Collies schon in geringen Dosen daran
sterben.
Hingegen gibt es keine wissenschaftliche Untermauerung, dass Narkosen von MDR1(-/-) -
Hunden schlechter vertragen werden. Ich bin von anderer Seite darauf hingewiesen worden,
dass es Züchter gibt, die damit werben, dass Ihre +/+ - Hunde sozusagen von jeglichen
Narkoserisiken befreit wären. Dies ist natürlich nicht so und eine solche Behauptung ziemlich
unseriös, denn Narkosen an sich haben immer Risiken. Es gibt jedoch Berichte darüber, dass
einige Collies (deren MDR1-Status leider unbekannt ist) 1 bis 7 Tage nach Narkosen, oft
verabreicht zusammen mit Antibiotikum – Kastration etc. - , einmal aufschrieen und
verstarben, - plötzlich.
Eine These, die hierzu vielleicht nicht abwegig ist: Es handelte sich meist um Tiere, die zu
Kastrationszwecken, Operationen etc. in Narkose lagen und also noch zusätzlich auch
Medikamente bekamen. Vielleicht ist diese späte mögliche Reaktion im Zusammenhang mit
dem sogenannten Overload-Effekt *1 zu sehen.
1* Definition Overload-Effekt: fettlösliche Substanzen (Medikamente haben oft diesen
Aufbau) reichern sich im Fettgewebe an. Der MDR1-betroffene Hund (-/-) scheidet diese
Substanzen viel, viel langsamer aus als ein defektfreier Hund. Werden jetzt noch mehrere
Dosen nacheinander nachgereicht (Tabletten, Spritzen oder Infusionen über mehrere Tage),
werden die Speicher überfüllt, sozusagen das Fass zum Überlaufen gebracht.
Hier ist dann der Punkt erreicht an dem der MDR1-betroffene Hund Reaktionen zeigt, wie sie
weiter oben beschrieben sind.
Dr. Geyer würde dieses Phänomen gern näher erforschen. Dazu benötigt er dringend dieMitarbeit von Menschen, die ihre Hunde in Narkose legen lassen (zumindest wir Züchtermachen das ja für die HD-Auswertungen z.B.) und deren Tierärzten.
Natürlich sind hier Hunde gemeint, die SOWIESO narkotisiert werden!!!! Hier bitte keineMissverständnisse, Ihr Hund soll nicht Versuchskaninchen spielen!Genau aufgezeichnet werden müsste die Rasse, Geschlecht, Gewicht des Tiere und natürlichdas verwandte Narkotikum und die Dosierung sowie die Zeitabfolge von eventuellenNachdosierungen (aber auch Medikamtene, die zusätzlich gegeben wurden). Anschließendsollte der Hund genau beobachtet werden und alle Auffälligkeiten akribisch notiert werden.
Ebenso die normalen Aktionen, - wann konnte der Hund wieder normal aufstehen, wanntrinken und fressen. Durch eine Erfassung möglichst vieler Daten könnte man einer eventuellen Unverträglichkeit (vielleicht wieder ein bis dato als nebenwirkungsarm geltendesMedikament ?) auch hier auf die Spur kommen und vielleicht in Zukunft den einen oderanderen Vierbeiner nicht verlieren.
Dr. Geyer warnt aber ausdrücklich davor, seinen Tierarzt zu bedrängen, eine andere Narkoseals die, die er gemeinhin verabreicht und gut kennt zu verwenden oder einem -/- - Hund dieBehandlung mit Antibiotika zu verweigern, wenn dieses aufgrund einer Infektion dringenderforderlich ist. Es macht auch keinen Sinn, einen -/- -Hund an einer Infektion sterben zulassen, weil man Angst hat, ihm ein Antibiotikum zu verabreichen. Im übrigen gibt es gutwirksame und seit Jahren verwandte Antibiotika, nach denen keine unerwünschten Vorfällebekannt wurden.
Narkosen, das sei hier noch einmal ausdrücklich betont, haben immer ein gewisses Risiko,auch bei einem pupsgesunden und defektfreien Hund! Narkosen sollen die Blut/Hirnschrankeüberwinden, wie sollten sie sonst auch wirken? Sie sind darauf ausgelegt. Auch jedesMedikament kann neben der erwünschten Wirkung jeweils Nebenwirkungen haben. Sicherhaben Sie selbst schon einmal eine solche bei sich erlebt. Jedes Individuum reagiert einbisschen anders, außerdem ist es eine Frage der Dosis. Kommen wir nun zu einem ganz kurzen Ausflug in den Part der Frau Dipl. oec. troph.
Barbara Döring, die uns die DNA und deren Funktionsweise etwas näher erklärte: Wird eine DNA-Sequenz vorzeitig abgebrochen nennen wir das eine Mutation. Eine solcheliegt auch beim MDR1-Defekt vor.
Bei einem -/- - Hund haben beide MDR1-Genprodukte (= P-gp) nur 91 Aminosäuren. Einintaktes Gen hätte hingegen 1282 Aminosäuren (intaktes Protein). Schon allein ein Vergleichdieser Zahlen lässt einen vermuten, dass es sein könnte, dass ein solch mutiertes Protein seineFunktion wahrscheinlich nur sehr schlecht oder gar nicht erfüllen kann.
Wie funktioniert der DNA-Test?Aus der Blutprobe wird DNA isoliert. Dann wird eine Polymerase Kettenreaktion ausgeführt(PCR), hier findet man dann den interessierenden Teil des MDR1-Gens millionenfachvervielfältigt. Dabei unterscheiden sich die Produkte, welche von einem intakten (+) undeinem defekten (-) MDR1-Gen abgelesen wurden in ihrer Länge. Diese wird in einersogenannten Elektrophorese bestimmt, bei welcher eben die PCR-Produkte ihrer Länge nachaufgetrennt werden. So erfolgt schließlich die Zuordnung, ob das getestete Tier -/-, +/- oder+/+ ist.
Im Anschluss an diesen kleinen Ausflug in die Welt der DNA berichtete Tierarzt Josè Godoyüber die Behandlung von Parasiten. Auch erwähnte er hierbei die Wichtigkeit wegen vielerfür Menschen nicht so gesunder Zoonosen (Zoonose: Infektion von Tier zu Mensch). Ein„hübsches“ Beispiel war eine lebende Larve eines Rundwurmes im Auge eines Menschen(Foto). Leider ist es ja notwendig, unsere Haustiere immer wieder vorsorglich gegen Parasitenzu behandeln, da sie sich ja bei normaler Lebensweise draußen immer wieder neu infizieren(Fuchsbandwurm!!!) und es auch nicht möglich ist, einen Hund völlig parasitenfrei zubekommen. Ivermectin ist ein Antiparasitikum und es gibt weitere ähnlich aufgebauteVerbindungen, die für MDR1(-/-) - Hunde gefährlich sein könnten. Dies ist in der Hauptsache die Gruppe der Avermectine und Milbemycine. Diese haben eine lange Halbwertzeit (bauensich sehr langsam im Körper ab).
Bitte nehmen Sie Abstand davon, Ihren Hund mit Ivermectin, Doramectin, oder Moxidectin(alles Avermectine) zu behandeln, sofern dieser MDR1(-/-) getestet ist!Hier gibt es zahlreiche Berichte über Behandlungszwischenfälle (auch mit Todesfolge).
Ein MDR1(-/-) Australian Shepherd hat einen Behandlungszwischenfall (schönes Wort) nachder Gabe von Moxidectin (Cydectin) überlebt.
Mit Vorsicht sollten Präparate angewendet werden, welche Selamectin oder Milbemycinoximenthalten. Hier darf in keinem Fall zu hoch dosiert werden und Selamectin sollte auf keinenFall oral angewendet werden.
Nicht wissenschaftlich belegt, aber doch bekannt geworden sind Todesfälle bei denen Colliesnach Narkosegaben von Medetomidin und Ketamin verstorben sind. Nicht bekannt ist hier, obzusätzlich Medikamente gegeben worden sind; nicht bekannt ist auch ob diese Todesfälle inirgendeinem Zusammenhang mit dem MDR1-Defekt stehen. 30 % aller Medikamente könnten MDR1-relevante Substanzen sein. Diese sind meist rechtlipophile (fettliebend, siehe oben) Stoffe und haben häufig eine leicht positive Ladung(Chemieunterricht☺).
Auf meine Frage, die ich übrigens auch C.A. Sharp während ihres Genetik-Seminars 2005 inDeutschland stellte, ob der MDR1-Defekt möglicherweise ähnliche Anfälle auslösen könntewie Epilepsie (mir sind Berichte bekannt, dass Hunde nach der Gabe von Parasitikakrampften, - nach Absetzen dieser aber nie wieder), antwortete Dr. Geyer, dass er das fürdurchaus möglich hielt, aber keine wissenschaftlichen Erkenntnisse vorlägen. C.A. Sharp sahhier zum damaligen Zeitpunkt keinen Zusammenhang. Ich persönlich finde es, ohnewissenschaftlichen Ansprüchen gerecht werden zu wollen, mehr als naheliegend, dass einMDR1-Defekt Schaden im Gehirn anrichten kann und daher nach Verabreichung bestimmterSubstanzen womöglich auch Krampfanfälle auslösen kann. Ich bitte darum, diesen Aufsatz gerne zu verbreiten und sollten Sie Züchter oder Besitzereiner der betroffenen Rassen sein, so unterstützen Sie durch Testung Ihres/Ihrer Tiere/s dieArbeit der Wissenschaftler in der Universität Gießen! Und schützen Sie Ihr Tier vor einermöglichen riskanten Behandlung. Es gibt in den allermeisten Fällen sichereAusweichsubstanzen.
Bitten Sie ihren Tierarzt um Unterstützung bei der Erhebung der narkoserelevanten Daten,damit auch hier Verdachtsmomenten nachgegangen werden kann, ohne sich zu sehr inSpekulationen zu ergehen. Sollten Sie im Vorstand eines Zuchtverbandes/-clubs tätig sein,denken Sie über eine Erhebung von Daten nach. Und bitte, sollten Sie eine dieser Rassenzüchten, überdenken Sie, ob es Ihnen bei Berücksichtigung aller anderen zuchtrelevantenPunkte nicht auch möglich ist, den MDR1-Defekt soweit als möglich mit zu erfassen und zuberücksichtigen.
Menschen, die einen geliebten Vierbeiner durch falsche Behandlung eines MDR1-Hundesverloren haben werden es Ihnen danken. Nein, ich will nicht diskutieren, ob es anderePrioritäten in der Zucht gibt, ich würde auch erst Epi wegzüchten wollen und dann MDR1, -am liebsten aber beides direkt und zugleich.
Soweit mir bekannt ist, ist es äußerst schwierig, einen epilepsiekranken, herzkranken oderkrebskranken Hund, der einen MDR1(-/-) - Status besitzt, effektiv zu behandeln. Dazumindest meine Rasse (Aussies) sehr wohl mit diesen Krankheiten in ernstzunehmenderAnzahl zu tun hat, ist das noch ein zusätzlicher Punkt, der es mir angeraten sein lässt, denMDR1-Defekt nicht nur mit Ivermectin in Zusammenhang zu bringen und in der Zucht zu berücksichtigen. Hier bitte aber auch nicht überreagieren und in Hysterie verfallen, MDR1 istein weiterer wichtiger Punkt. Wir können meines Erachtens derzeit nicht alle Träger undBetroffenen aus der Zucht nehmen, das hätte gesamtpopulär fatale Folgen wiederum. Gernedürfen Sie mich hierzu weiter befragen, meine Homepage (die auch eine Seite mit Links zurGesundheit und eine Übersetzung eines interessanten Artikels von C.A. Sharp zum Umgangmit Trägertieren in der Zucht beinhaltet) und E-Mail ist am Schluss des Aufsatzes angegeben.
Bitte informieren Sie auch ihre Tierärzte und Ihre Hundefreunde. Viele wissen hier um denneuesten Stand der Wissenschaft noch nicht. Der MDR1-defekte Hund ist im Falle einerErkrankung einfach erhöhten Risiken ausgesetzt. Die Universität Washington hat ersteAnhaltspunkte dafür, dass auch +/- Hunde (also Träger) reagieren können, wenn auch nicht soheftig wie die Betroffenen. In den meisten Fällen ist eine Behandlung der Erkrankung IhresHundes möglich, - jedoch kann man auch eine falsche Substanz erwischen. Bitte schauen Sie immer wieder auf der Seite der Universität Gießen nach:Rufen Sie im Zweifel an und fragen Sie VOR Gabe eines Medikamentes (außer natürlich imakuten Notfall).
Auch kommen ständig neue Wirkstoffe/Substanzen auf den Markt. Die allermeistenSubstanzen sind nicht an MDR1(-/-) - Mäusen, geschweige denn an Hunden, getestet worden,so dass man einfach nicht weiß, ob Reaktionen erfolgen können oder nicht. Niemand willseinen Hund für diese Tests zur Verfügung stellen. Substanzen, auf die Ihr Hund reagierenkann, könnten z.B. auch im Feld versprühte Unkrautvernichtungsmittel sein. Und natürlichein Klecks Wurmkur für Pferde, den Ihr Hund vom Boden aufleckt, dieser kann bereitstödlich sein. Auch in Pferdeäpfeln von entwurmten Pferden könnte sich noch eine tödlicheDosis befinden. Sollten es Ihnen doch passieren, dass Ihr Hund aus ungeklärter Ursache verstirbt und Sieeinen Zusammenhang mit dem MDR1-Defekt vermuten, bitte schaffen Sie das Tier so schnellals möglich zur Universität Gießen, um der Ursache auf den Grund zu kommen. Siebekommen Ihr Tier natürlich zurück! Ich weiß, das ist etwas, an das niemand denken möchte,versuchen Sie bitte trotzdem einmal darüber nachzudenken.
Ich danke Ihnen, dass Sie diesen unwissenschaftlichen Aufsatz bis zu Ende gelesen haben undhoffe auf Ihre Unterstützung für die Universität Gießen. Ich weise darauf hin, dass für keineder oben gemachten Angaben eine Haftung übernommen wird. Der Aufsatz soll lediglich einbisschen mehr Verständnis für die tieferen Zusammenhänge um MDR1 wecken und zurweiteren Datenerfassung aufrufen.

Source: http://www.collie.ch/deutsch/DerMDR1.pdf

Mdi965 36.38

Annals of Oncology 16 (Supplement 8) viii36–viii38, 20053rd International Ovarian Cancer Consensus Conference:outstanding issues for future considerationG. Stuart1, E. Avall-Lundqvist2, A. du Bois3, M. Bookman4, D. Bowtell5, M. Brady4, A. Casado6,A. Cervantes7, E. Eisenhauer1, M. Friedlaender5, K. Fujiwara8, S. Grenman2, J. P. Guastalla9,P. Harper10, T. Hogberg2, S. Kaye11, H. Kitchener10, G.

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