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Dies ist eine wissenschaftliche Bewertung des Instituts für Klinische Pharmakologie, Klinikum Bremen Mitte gGmbH, St.-Jürgenstrasse 1, 28177 Bremen, die dem AOK-Bundesverband (Bonn) für Informationen auf Grundlage des § 73 Abs. 8 SGB V zur Verfügung gestellt wurde.
Hinweise zu Indikation und therapeutischem Nutzen
Glitazone
Wirkstoff
Handelspräparate
2 mg /500 mg, 2 mg /1000 mg, 4 mg /1000 mg Rosiglitazon /Metformin Zugelassene Indikation
Monopräparate1;2
Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von • Diabetes mellitus Typ 2, Monotherapie bei
Sulfonylharnstoffen unzureichend eingestellt ist. • Diabetes mellitus Typ 2, in Kombination mit
• Diabetes mellitus Typ 2, in Kombination mit
Sulfonylharnstoffen und Metformin bei Patienten Metformin, deren Blutzucker trotz einer oralen deren Blutzucker trotz einer oralen Zweifach- Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Kombinationstherapie unzureichend eingestellt ist. Metformin unzureichend eingestellt ist.
• Diabetes mellitus Typ 2, in Kombination mit
Kombinationspräparate3;4
• Diabetes mellitus Typ 2, falls eine Monotherapie
Kontraindikation bzw. Unverträglichkeit gegenüber mit Metformin in maximaler Dosis nicht zur Metformin und deren Blutzucker trotz einer oralen ausreichenden Blutzuckereinstellung führt.
• Glitazone senken in der Mono- und Kombinations-
bis zwölf Monate in ähnlichem Maße wie therapie mit anderen oralen Antidiabetika den • In der Monotherapie gelang eine Blutzuckerkontrolle
• Relevante Unterschiede zwischen Pioglitazon und
über im Mittel vier Jahre mit Rosiglitazon besser als Rosiglitazon bei der Wirkung auf den Blutzucker- Schwere kardiovaskuläre Erkrankungen waren aber • Beide Glitazone vermindern HbA1c- und Nüchtern-
nicht seltener als unter Metformin und häufiger als blutzucker-Werte in direkten Vergleichen über sechs • Rosiglitazon konnte bei Personen mit pathologischer
• Da ungeklärt ist, ob Glitazone mikro- oder
Glukosetoleranz die Diabetes-Inzidenz senken.
makrovaskuläre diabetische Spätschäden Dabei traten Gewichtszunahme, Ödeme und kardiovaskuläre Ereignisse allerdings häufiger auf.
Herzinsuffizienz unter ihnen aber häufiger auftritt, Rosiglitazon ist für die Indikation nicht zugelassen.
kann trotz ihrer günstigen Effekte auf die • Bei Patienten mit unzureichender Stoffwechselkon-
Blutglukosespiegel in großen klinischen Studien trolle durch andere Antidiabetika und zusätzlichen die langfristige Nutzen/Schaden-Bilanz dieser kardiovaskulären Risikofaktoren war nach drei Wirkstoffgruppe nach wie vor nicht als positiv Jahren keine Reduktion vaskulärer Ereignisse durch Gabe von Pioglitazon zu belegen. Dagegen traten • Es ist nicht zu erwarten, dass sich aktuelle
Gewichtszunahme, Ödeme und Herzinsuffizienz Klinische Daten / therapeutischer Nutzen
Für die Beurteilung des therapeutischen Nutzens wurdenausschließlich randomisierte Doppelblindstudien sowiesystematische Übersichten herangezogen. Zur Bewertungder Effekte auf den Glukose-Stoffwechsel wurden auchReviews ohne systematische Suchstrategie berücksichtigt.
Die Recherche erfolgte in Medline sowie in der Cochrane-Datenbank.
Blutzucker-Stoffwechsel
Glitazone die HbA1c-Werte im Mittel um etwa 1,0% In der Monotherapie senkt Pioglitazon (15-45 mg/d)
und die Nüchternblutzucker um 2,9 mmol/l7;8;23. den HbA1c-Wert nach 24 Wochen im Vergleich zu Die Zweierkombination Pioglitazon plus Metformin
Placebo um 0,6 -1,6%7;9;16-20. Rosiglitazon (4-8 mg/d) verminderte bei unzureichender Wirkung von vermindert die HbA1c-Werte nach 26 Wochen Metformin den HbA1c-Wert ähnlich wie Gliclazid plus gegenüber Placebo um 0,8 -1,8%7-9;20;21. Die Nüchtern- Metformin; für Pioglitazon plus Gliclazid fand sich blutzucker-Werte sinken unter Pioglitazon um ebenfalls keine Überlegenheit gegenüber Metformin 3,4-4,6 mmol/l im Vergleich zu Placebo und unter plus Gliclazid27. Die Kombination von Rosiglitazon und Rosiglitazon um im Mittel 3,1 mmol/l8. Der Effekt ist Metformin senkt den HbA1c-Wert genauso gut wie jeweils dosisabhängig. Bei Rosiglitazon ist die Glimepirid plus Metformin28, jedoch um 0,4% Aufteilung der Tagesdosis von 8 mg in zwei schlechter als Glibenclamid plus Metformin29. Bei Einzelgaben günstiger als die Einmaldosierung20. ungenügender Wirkung der Kombination Metformin In mehreren Direktvergleichen war die Reduktion der plus Sulfonylharnstoff senken die Glitazone den HbA1c-Werte unter Pioglitazon weitgehend identisch HbA1c-Wert um etwa 1%9. Rosiglitazon ist in dieser wie bei Gabe von Sulfonyharnstoffen (Gliclazid, Situation so effektiv wie Insulin Glargin30.
Glibenclamid, Glimepirid) oder Metformin9;17;22. Für Im direkten Vergleich zeigen die Glitazone in der
Rosiglitazon liegen weniger Direktvergleiche mit Monotherapie eine vergleichbare HbA1c-Senkung31.
Sulfonyharnstoffen oder Metformin vor; bei diesen Pioglitazon senkt kombiniert mit Glimepirid32 oder mit fand sich ebenfalls kein Unterschied bei der Wirkung Metformin33 den HbA1c-Wert in gleichem Maße wie Rosiglitazon in Kombination mit dem entsprechenden In Kombination mit Metformin vermindert Pioglitazon
(30 mg/d) die HbA1c-Werte im Mittel um 0,83% unddie Nüchternblutzucker-Werte um 2,1 mmol/l ver- Fettstoffwechsel
glichen mit der alleinigen Gabe von Metformin. Etwas Nach einer Metaanalyse randomisierter Studien senkt deutlicher senkt Rosiglitazon (8mg/d) die HbA1c- Pioglitazon die Triglyceride im Mittel um 40 mg%, (1,2%) und Nüchternblutzucker-Werte (2,9mmol/l) in steigert das HDL-Cholesterin um 4,6 mg% und lässt der Kombination mit Metformin7-9;23. Rosiglitazon ist LDL- sowie Gesamt-Cholesterin unbeeinflusst7. kombiniert mit Metformin nur minimal wirksamer als Diese Effekte finden sich auch, wenn Pioglitazon Metformin in hoher Dosis24-26. Gegenüber alleiniger mit Metformin oder Sulfonylharnstoffen kombiniert Gabe von Sulfonyharnstoffen reduzieren beide wird22;27. Rosiglitazon hat keinen Effekt auf die Triglycerid-Werte und steigert das HDL-Cholesterin Die DREAM-Studie14 untersuchte bei knapp 5.300
um 2,7 mg%; es erhöht das LDL-Cholesterin im Mittel Personen mit gestörter Glukose-Toleranz oder patho- um 15,3 mg% und das Gesamt-Cholesterin um logischem Nüchternblutzucker, aber ohne manifesten 21,3 mg%7. Wie Pioglitazon senkt aber auch Diabetes, den Einfluss von 8 mg/d Rosiglitazon auf Rosiglitazon - trotz Erhöhung des LDL-Cholesterin - die Inzidenz an Diabetes-Neuerkrankungen. Nach den Anteil kleiner, dichter und besonders atherogener drei Jahren waren gegenüber Placebo 11% weniger LDL-Partikel. Unterschiede bei den Patientenkollek- Personen an Diabetes gemäß WHO-Kriterien erkrankt.
tiven in den Studien könnten für die differenten Effekte Unerwünschte Ereignisse wie Gewichtszunahme (im von Pioglitazon und Rosiglitazon auf die Triglycerid- Mittel 2,2 kg), Ödeme (um 2%), Herzinsuffizienz (um und Cholesterin-Werte verantwortlich sein9;34. Die 0,4%) oder vaskuläre Ereignisse (um 0,8%) traten Unterschiede wurden aber in zwei direkten unter Rosiglitazon bei den gesunden Personen aller- Vergleichen bestätigt31;32. Ob die Effekte der Glitazone dings häufiger auf. Die Substanz ist für die Indikation auf den Lipidstoffwechsel und ggf. bestehende nicht zugelassen. Mit Diät und körperlicher Aktivität Unterschiede zwischen Pioglitazon und Rosiglitazon können auch vom quantitativen Ausmaß in gleicher klinisch von Bedeutung sind, ist unklar.
Weise Diabetes-Neuerkrankungen verhindert werden39;40.
Blutdrucksenkung und andere Effekte
In einzelnen Studien wurde unter den Glitazonen über
Die ADOPT-Studie6 prüfte über im Mittel vier Jahre
eine geringfügige Abnahme vor allem des diastolischen bei knapp 6.700 Patienten mit neu diagnostiziertem Blutdrucks um bis zu 3 mmHg berichtet5;9. Metaanaly- Diabetes die Gabe von Rosiglitazon, Metformin und sen finden allerdings keinen Beleg für eine anhaltende, Glibenclamid als Monotherapie zur Ersteinstellung. relevante und signifikante Blutdrucksenkung7;23. Die kalkulierte Versagerrate (Nüchternblutzucker trotz Rosiglitazon und Pioglitazon können die Albuminaus- maximaler Dosierung über 180 mg%) nach fünf scheidung im Urin vermindern; ob sie dadurch das Jahren war unter Rosiglitazon (15%) geringer als unter Auftreten klinisch relevanter Nierenfunktionsstörung Metformin (21%) und Glibenclamid (34%). Die HbA1c- verzögern oder verhindern können, ist unklar5.
Werte lagen nach vier Jahren um 0,13% bzw. 0,41% Glitazone reduzieren die Intima-Media-Dicke der niedriger als unter Metformin bzw. Glibenclamid.
Carotis35, sollen die Funktion des Endothels verbes- Klinisch haben die Patienten von der besseren sern sowie anti-entzündliche und andere anti-athero- Stoffwechselwirkung keinen Nutzen. Schwere kardio- gene Effekte aufweisen. Die klinische Bedeutung auch vaskuläre Erkrankungen traten unter Rosiglitazon signifikant häufiger auf als unter Glibenclamid (3,4%vs. 1,8%); speziell war die Rate an Herzinsuffizienz Effekte auf klinische Endpunkte
signifikant (1,5% vs. 0,6%) und an Infarkten numerisch Für Glitazone liegen bisher drei größere Langzeitstu- höher (1,7% vs. 1,0%). Unter Metformin traten dien vor, die Daten zu klinisch relevanten Endpunkten schwere kardiovaskuläre Erkrankungen (3,2%), Herzinsuffizienz (1,3%) und Infarkte (1,5%) numerisch In der PROactive-Studie13 wurde Pioglitazon (15-45
gering seltener auf als unter Rosiglitazon, aber häufi- mg/d) bei gut 5.200 Patienten mit Diabetes Typ 2 gegen Placebo geprüft, die trotz Therapie mit oralen Die Patienten nahmen unter Rosiglitazon 4,8 kg an Antidiabetika oder Insulin noch HbA1c-Werte über Gewicht zu und unter Metformin 2,9 kg ab; unter 6,5% hatten und ein hohes kardiovaskuläres Risiko Glibenclamid änderte sich das Körpergewicht nicht aufwiesen. Die HbA1c-Werte sanken nach im Mittel signifikant. Ödeme waren unter Rosiglitazon (14,1%) 2,9 Jahren gegenüber Placebo um 0,5%. Eine signifikant häufiger als unter Glibenclamid oder Reduktion des primären Endpunktes – einer Metformin (8,5% bzw. 7,2%); schwere Hypoglykämien Kombination aus acht Komponenten vaskulärer traten dagegen unter Rosiglitazon und Metformin Ereignisse – ließ sich jedoch nicht nachweisen. Ein (jeweils 0,1%) seltener auf als unter Glibenclamid sekundärer, offenbar post-hoc definierter kombinierter (0,6%). Bei Frauen kam es an unteren und oberen Endpunkt aus Todesfällen, Infarkten und Insulten Extremitäten unter Rosiglitazon (9,3%) signifikant nahm um absolut 2% ab; gleichzeitig stieg aber die häufiger zu Frakturen als unter Glibenclamid oder Rate an Herzinsuffizienz um mehr als 3%. Auch ande- Metformin (3,5% bzw. 5,1%). Über mikrovaskuläre re unerwünschte Wirkungen waren unter Pioglitazon diabetische Spätschäden wurde nicht berichtet. Es häufiger als unter Placebo (Ödeme um 9%; wird nicht erwartet, dass die Daten der Studie aktuelle Hypoglykämien um 8%; Gewichtszunahme im Mittel Empfehlungen europäischer und amerikanischer 4 kg). Die Gesamtbilanz von Nutzen und Schaden Leitlinien ändern, d.h. Metformin zur Ersttherapie Wirkungsweise
Pioglitazon und Rosiglitazon sind orale Antidiabetika der vorwiegend durch CYP 2C8 und Pioglitazon durch Klasse der Thiazolidindione. Sie wirken als Agonisten CYP 3A4 und 2C9. Die pharmakologisch teils aktiven am nukleären PPARY-Rezeptor und lösen in Fettzellen, Metaboliten werden vorwiegend über die Nieren Muskelzellen und Leberzellen eine Vielzahl von Effekten (Rosiglitazon) bzw. zu gleichen Teilen über die Nieren aus. Sie erhöhen die zelluläre Glukoseaufnahme und und die Fäzes (Pioglitazon) ausgeschieden. Lipogenese und steigern die Insulinempfindlichkeit. Die Die Eliminationshalbwertszeiten der unveränderten volle Wirkung tritt langsam über Wochen ein. Glitazone Substanzen aus dem Blut liegen zwischen 3 und 6 wirken nur bei noch ausreichender Insulinsekretion; Stunden. Die Elimination der Metabolite dauert 4fach Schätzungen gehen von 25% Therapieversagern aus5. (Pioglitazon) bis 20-fach (Rosiglitazon) länger. Bei Einschränkungen der Nierenfunktion sind keine Beide Mittel werden unabhängig von der Nahrungsauf- nahme sehr gut und schnell resorbiert und werden im Bei Leberfunktionsstörungen (ab Child-Pugh B) sind Blut zu mehr als 99% an Eiweiß gebunden. Sie werden die ungebundenen Fraktionen der Substanzen im in der Leber umfassend metabolisiert, Rosiglitazon Nebenwirkungen/Sicherheitsprofil
Bei der Monotherapie treten Appetitsteigerung, Ödeme, führung wurden jedoch sehr selten schwere, in Anämie, gastrointestinale Störungen und (vor allem zu Einzelfällen tödlich verlaufende Leberfunktionsstörun- Therapiebeginn) Sehstörungen häufig auf 1;2. Eine gen beobachtet 1;2;5;9. Kontrollen der Leberfunktion Gewichtszunahme tritt ebenfalls häufig auf; in Studien (Transaminasen) vor Therapiebeginn und im Verlauf beträgt sie im Mittel 2,7 kg nach sechs Monaten 7. In werden empfohlen 1;2. Bei der Hepatotoxizität scheint längeren Studien werden auch stärkere Gewichtszu- kein Klasseneffekt vorzuliegen12. Nach Markteinführung nahmen von 3-4 kg 8;9 und in Einzelfällen bis 4,9 kg wurde selten über schwere Herzinsuffizienzen berichtet.
berichtet 10. Es handelt sich um einen Klasseneffekt, der Die Rate liegt in zwei Langzeitstudien über 3 Jahre um dosisabhängig ist. Die Ödeme und Gewichtszunahmen 0,5% bzw. 3% über der unter Placebo13;14. sollen vor allem durch Flüssigkeitsretention bedingt Bei anovulatorischen Frauen ist die Wahrscheinlichkeit sein9. Verglichen mit Placebo treten mäßige Ödeme für eine Schwangerschaft infolge der verbesserten unter Glitazonen etwa 5% häufiger auf, bei Kombi- Insulin-Empfindlichkeit erhöht. Es gibt Hinweise auf nation mit Insulinen (nach der EMEA kontraindiziert) einen Verlust von Knochenmasse bei älteren Frauen15.
Unter Rosiglitazon ist eine erhöhte Frakturrate Erhöhte Leberwerte und Leberfunktionsstörungen traten in klinischen Studien selten auf. Nach Marktein- Wechselwirkungen
NSAR erhöhen die Flüssigkeitsretention und damit das Rosiglitazon mit Ranitidin, Sucralfat, Kontrazeptiva, Risiko einer Ödembildung. Die gleichzeitige Einnahme Digoxin, Metformin oder Nifedipin berichtet. Für des Enzyminduktors Rifampicin vermindert den Spiegel Pioglitazon wurden jedoch bisher noch keine relevanten von Rosiglitazon. Die Komedikation mit Trimethoprim, Wechselwirkungen mit anderen Medikamente (z.B. mit Ketoconazol und Gemfibrozil erhöht den Rosiglitazon- oralen Kontrazeptiva, Calcium-Blocker oder Statinen) Spiegel. Es werden keine relevante Interaktionen von Kontraindikationen
Kontraindikationen sind bekannte Überempfindlichkei- es beschränkte Daten in der Monotherapie. Eine ten gegenüber den Mitteln, Insulinbehandlung, Herzinsuffizenz aller NYHA-Stadien, Störungen der Wegen der vielfältigen Wirkungen auf die Regulation von Genen und Häufung von Colontumoren im Für Kinder unter 10 Jahren liegen keine klinischen Tierexperiment1;2 wird in der familiären Polyposis coli Daten vor, für Kinder zwischen 10 und 17 Jahren gibt Schwangerschaft / Stillzeit
Tierexperimentell haben sich für beide Mittel fötale Im Tierversuch treten Pioglitazon und Rosiglitazon in die Entwicklungsstörungen zeigen lassen. Erfahrungen am Muttermilch über. Wegen fehlender Erfahrungen dürfen die Menschen liegen nicht vor. Bei Schwangeren dürfen beide Mittel bei Stillenden nicht eingesetzt werden. Literatur
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Source: http://www.aok-beratungsapotheker.de/05_tippsundtricks/documents/07_Glitazone.pdf